Abstract
Bakgrunn
IL-10 er en viktig immunsuppressive cytokin som ofte forhøyet i svulstens mikromiljø . Noen studier har rapportert at overekspresjon av serøs IL-10 er korrelert med dårligere utfall hos pasienter med ondartet svulst. Her gjennomførte vi en meta-analyse for å vurdere den prognostiske effekten av serøs IL-10 uttrykk hos kreftpasienter.
Metoder
Vi søkte PubMed og EBSCO for studier i å vurdere sammenslutning av IL- 10 ekspresjon i serum og klinisk resultat hos kreftpasienter. Total overlevelse (OS) var det primære prognostisk indikator og sykdomsfri overlevelse (DFS) var det sekundære indikatoren. Ekstraherte data ble beregnet til odds ratio (ORS) og 95% konfidensintervall (KI) eller en P-verdi for å overleve på 1, 3 og 5 år. Sammenslåtte data ble vektet med Mantel-Haenszel fast effekt modell. Alle statistiske tester var tosidig.
Resultater
Totalt 1788 pasienter med kreft fra 21 publiserte studier ble innlemmet i denne meta-analysen. Høyt nivå av serum IL-10 var signifikant assosiert med dårligere OS ved 1-års (OR = 3,70, 95% CI = 2,81 til 4,87, P 0,00001), 3 år (OR = 3,33, 95% CI = 2,53 til 4,39, P 0,0001) og 5 år (OR = 2,80, 95% CI = 1,90 til 4,10, P 0,0001) av kreft. Subgruppe analyse viste at korrelasjonen mellom serøs IL-10 uttrykk og utfallet av pasienter med solide svulster og hematologisk malignitet er konsekvent. Foreningen av IL-10 med verre DFS ved 1-års (OR = 3,34, 95% CI = 1,40 til 7,94, P = 0,006) og 2-årig (OR = 3,91, 95% CI = 1,79 til 8,53, P = 0,0006 ) ble også identifisert.
Konklusjoner
Høy uttrykk for serøse IL-10 fører til en negativ overlevelse i de fleste typer kreft. IL-10 er en verdifull biomarkør for prognostisk prediksjon og målretting IL-10 behandlingstilbud for både solide svulster og hematologisk malignitet
Citation. Zhao S, Wu D, Wu P, Wang Z, Huang J (2015) serum IL-10 Spår dårligere utfall hos kreftpasienter: en metaanalyse. PLoS ONE 10 (10): e0139598. doi: 10,1371 /journal.pone.0139598
Redaktør: Jian-Xin Gao, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, KINA
mottatt: 27 april 2015; Godkjent: 14 september 2015; Publisert: 06.10.2015
Copyright: © 2015 Zhao et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter filer
Finansiering: Dette arbeidet ble støttet av Natural Science Foundation National of China (81520108024, JH, 81572800, PW) og Science Foundation i Zhejiang-provinsen (LY15H160041, PW Natural. ). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Forkortelser : IL-10, interleukin-10; OS, total overlevelse; DFS, sykdomsfri overlevelse; ELLER, odds ratio; Cl, konfidensintervall; ELISA, Enzyme-linked immunosorbent analysen
Innledning
Kronisk betennelse er nært knyttet til kreft [1-4]. Kreft-relaterte inflammasjon fremmer utvikling og progresjon av tumoren ved forskjellige mekanismer, spesielt ved subverting immunrespons, indusere genmutasjoner, stimulere angiogenese og inhibering av celleproliferasjon og apoptose [5, 6]. Multifunksjonelle cytokiner er en betydelig formidler i utviklingen av ondartet tumor ved å delta i toveis regulering av inflammatoriske responser [7, 8]. Et stort antall studier har vist at cytokiner kan rette kreftutvikling av både provoserende betennelse [9-11] og lokker frem immunsuppresjon [12-14].
Interleukin 10 (IL-10) er en immunoregulatory cytokin i hovedsak produsert av regulatoriske T-celler og hjelper-T-celler [15, 16]. Den primært funksjon av IL-10 er i utgangspunktet betraktes som et effektivt anti-inflammatorisk cytokin, som fungerer ved å undertrykke makrofag /T-celle-cytokin ekspresjon og hemme deres antigen-presenterende kapasitet ved aktivering av STAT3 signalveien [17-19]. Samle bevis viste at IL-10 spilte en pleiotropisk rolle i både immunstimulering og undertrykkelse i tumor inflammatorisk mikro [20-23]. Som en inflammatorisk cytokin-regulerende, ble IL-10 rapportert å utøve både anti-tumor og pro-tumor funksjon [19, 24, 25]. I tidligere studier, ble høye nivå av IL-10 rapportert å korrelere med dårlig overlevelse av noen kreftpasienter [26-29], mens noen andre studier tilgjengelig motsatte resultater [30-32]. Både menneskelig recombined IL-10 og IL-10 antagonist har blitt lansert for kreftbehandling [33-36]. I dag er dyp innsikt i de kontroversielle funksjonene til IL-10 i kreft presserende behov. Videre er det nødvendig å bli utforsket potensialet i IL-10 som en effektiv biomarkør i prognostisk prediksjon og målrettet terapi.
Her har vi utført denne meta-analyse for å teste OS og DFS som utfall i kreftpasienter med kjent serum IL-10 nivåer. Hensikten med denne studien var å kvantitativt oppsummere sammenhengen mellom serum IL-10 overekspresjon og kliniske utfall hos kreftpasienter, og dermed kaste mer lys over den kliniske verdien av IL-10 som en prognostisk biomarkør og terapeutisk mål for både faste og hematologiske malignances .
Metoder
Søk og utvelgelse av studier
Vi søkte PubMed og EBSCO for studier som evaluerer uttrykk for IL-10 i serum og overlevelse hos kreftpasienter fra 1993 til desember 2012. forskningen sikt var ( «Svulster» [Mesh]) og ( «interleukin-10» [Mesh]). Resultatene var begrenset til serum-IL-10-gjenkjenning i human cancer. Totalt 2023 og 3091 oppføringer ble identifisert i PubMed og EBSCO hhv. Inklusjonskriteriene var måling av IL-10 ved Enzyme-Linked immunosorbent assay (ELISA), tilgjengelige data for total overlevelse (OS) eller sykdomsfri overlevelse (DFS) i minst ett år, og publisering på engelsk. Eksklusjonskriterier inkluderte studier som evaluerte genuttrykk av IL-10, oppdager IL-10 i vev, og studier på dyr eller i laboratoriet. Sammenhengen mellom IL-10 og overlevelse var det primære hensyn for studier utvalg. Den mest komplette studien ble valgt da en klinisk studie hadde mer enn én publikasjon. Alle de utvalgte studiene ble vurdert av Newcastle-Ottawa Scale (NOS).
endepunkter av interesse
OS på 1, 3 og 5 år ble registrert som den primære utfallet av interesse, og DFS 1 og 2 år ble registrert som sekundære kliniske resultater. Cut-offs av IL-10 uttrykksnivå definert av individuelle studier klassifisert kreftpasienter i høy- og lav- grupper
Datainnsamling
Data ble uavhengig hentet av to forfattere (Shuai Zhao og Dang Wu ) ved bruk av standardiserte data abstraksjon former. Følgende detaljer ble samlet inn fra enkeltstudier: typer svulst, pasientnummer, tidspunkt for oppfølging, teknikk for IL-10 oppdagelse, og cut-off for å bestemme IL-10 positivitet. I alle tilfeller ble overlevelsesdata hentet fra tabeller eller Kaplan-Meier kurver for både IL-10 negative (kontrollgruppen) og IL-10 positive (eksperimentgruppen) pasienter.
Data Synthesis
alle inklusjonsstudiedata ble samlet i denne meta-analysen i utgangspunktet. Odds Ratio (OR) og dens 95% konfidensintervall (CI) ble avledet for å uttrykke den relative hyppigheten av overlevelse ved 1, 3 og 5 år mellom de negative og positive grupper. To undergrupper ble generert for pasienter med hematologiske maligniteter og solide tumorer.
Statistical Analysis
hentet ut data ble samlet inn i en meta-analyse ved hjelp RevMan 5,3 analyseprogramvare (Cochrane Collaboration, København, Danmark). Samlede anslag av ORS ble beregnet ved hjelp av Mantel-Haenszel fast effekt modell. Cochran Q og jeg
2 statistikk ble brukt for å vurdere statistisk heterogenitet. Forskjeller mellom undergruppene ble vurdert ved hjelp av metoder som tidligere beskrevet av Deeks et al [37]. Batch Effekter ble vurdert mellom total overlevelse og batch hjelp Combat. Sensitivitetsanalyser ble utført for batch korrigering og ulike cut-offs i å definere IL-10 uttrykk for å vurdere robust. Alle statistiske tester var tosidig, og P-verdi mindre enn 0,05 er ansett som statistisk signifikant.
Resultater
Søkeresultater
Søkeresultater har vist i figur 1. den primære litteratur forskning hentet 5114 poster. Etter screening tittelen sitater, ble 3010 poster ekskludert på grunn av den ikke-relevans med temaet og duplisert litteratur. Deretter ble 2083 siteringer ekskludert etter screening sammendrag av postene. Så leste vi nøye den fullstendige teksten til venstre sitater og på siste 21 studier ble inkludert.
IL-10 = interleukin-10.
Beskrivelse av studier
21 studier inkludert 1788 pasienter ble identifisert for vurdering av IL-10 uttrykk [38-58]. Alle studiene ble vurdert av Newcastle-Ottawa Scale (NOS), og var i samsvar med inklusjonskriteriene og er egnet for datakonsolidering. Tabell 1 og Tabell 2 viser kjennetegn inkluderte studiene for henholdsvis OS og DFS. Syv studier evaluert lymfom, to evaluert lymfatisk leukemi, fem evaluert gastrointestinal kreft, tre evaluert leverkreft, og en hver evaluert hode og nakke kreft, bukspyttkjertelkreft, melanom, og lungekreft. Atten studiene rapporterte data for 1-års OS, 3-årig OS og 5 års OS og tre studier rapporterte data for 1-års DFS og 2-års DFS.
Evaluering og Expression av IL-10
Serum nivå av IL-10 i prøvene ble testet ved ELISA i selskaper i henhold til produsentens instruksjoner. Cut-off for høyt nivå avhengig av serumkonsentrasjon av IL-10. ble ikke observert noen signifikant forskjell på IL-10-nivå mellom forskjellige typer kreft.
Association of IL-10 med Survival
I alt 16 studier rapporterte data for OS ved 1-års. Resultatene viste at IL-10 overekspresjon var assosiert med dårligere 1 års OS hos kreftpasienter (OR = 3,70, 95% CI = 2,81 til 4,87, P 0,00001) (figur 2). Det var ingen signifikant heterogenitet blant studier (OS: Cochran Q P = 0,04, jeg
2 = 41%). I stratifisert analyse av krefttyper, IL-10 overekspresjon var assosiert med dårligere 3-års OS av fordøyelsessystemet kreft (OR = 3,79, 95% CI = 2,61 til 5,50, P 0,0001) og lymfom (OR = 2,23, 95 % CI = 01.24 til 04.01, P 0,0001) (figur 3). Som faste og hematologiske malignances ble begge inkludert i vår studie, så vi gjennomførte undergruppe meta-analyse for å undersøke om resultatene var konsistente i ulike typer kreft.
Ni studier som tilbys en-år OS for solide svulster, og syv studier for hematologiske malignances. I stratifisert analyse av krefttyper, ble IL-10 overekspresjon forbundet med dårligere 1 års OS i solide tumorer (OR = 4,00, 95% CI = 2,88 til 5,55, P 0,0001). Den tilsvarende resultat ble også observert i hematologiske maligniteter, høy IL-10-nivå korrelert med dårligere OS ved 1 år (OR = 3,07, 95% CI = 1,85 til 5,08, P 0,0001). (Fig 4)
i alt 15 studier har rapportert data for OS på 3 år. IL-10 overekspresjon var også assosiert med dårligere 3-års OS hos kreftpasienter (OR = 3,33, 95% CI = 2,53 til 4,39, P 0,0001) (fig 2). Ingen signifikant heterogenitet ble observert blant studier (Cochran Q P = 0,12, I
2 = 31%). Undergruppe meta-analyse ble også gjennomført for å undersøke om resultatene var konsistente i ulike typer kreft.
Syv studier gitt tre års OS for solide tumorer, åtte studier for hematologiske malignances. IL-10 overekspresjon ble funnet å være assosiert med dårligere 3-års OS både solide tumorer (OR = 3,38, 95% CI = 02/22 til 05/15, P 0,0001) og hematologiske malignances (OR = 3,29, 95% CI = 2,28 til 4,74, P . 0,0001) (fig 5)
En totalt 8 studier har rapportert data for OS på 5 år. Resultatet var lik den i ett år og 3 år, ble IL-10 overekspresjon signifikant assosiert med dårligere 5-års OS av kreft (OR = 2,80, 95% CI = 1.90 til 4.10 P 0,0001) (fig 2). Det var ingen signifikant heterogenitet blant studier (Cochran Q P = 0,35, I
2 = 11%). Subgruppeanalyse viste at IL-10 overekspresjon var assosiert med dårligere 5 års OS i hematologiske maligniteter (OR = 3,59, 95% CI = 2,26 til 5,72, P 0,0001), men mengden av 5-års OS data i solide svulster var ikke nok for meta-analyse.
i alt 3 studier har rapportert data for DFS på 1 år og 2 år. Resultatene viste at IL-10 overekspresjon var assosiert med dårligere 1 års DFS (OR = 3,34, 95% CI = 1,40 til 7,94, P = 0,0006) og verre to års DFS (OR = 3,91, 95% CI = 1,79 til 8,53 , P = 0,0006) av kreft. Det var ingen signifikant heterogenitet blant studier (1 år: Cochran QP = 0,44, jeg
2 = 0%, 2 år: Cochran QP = 0,60, jeg
2 = 0%). (Fig 6)
Følsomhet Analyser
Batch korrigering bruker bekjempe metoden hadde ingen viktig innvirkning på resultatene for ett år, tre år eller fem år OS. Oppsummerings Resultatene ble ikke signifikant påvirket når 3 studier som rapporterte unsocial cut-off verdi ble fjernet (OR = 4,05, 95% CI = 2,88 til 5,70, OR = 3,36, 95% CI = 2,42 til 4,66, OR = 3,48, 95% KI = 2,12 til 5,69, henholdsvis). Ingen åpenbare heterogenitet ble observert etter utelukkelse av disse studiene (Cochran QP = 0,02, jeg
2 = 49%, Cochran QP = 0,06, jeg
2 = 42%; Cochran QP = 0,89, jeg
2 = 0%, henholdsvis).
diskusjon
IL-10 viser dens toveis funksjon både i pro-tumor og anti-tumor effekt. I tidligere studier av kreft, ble høye nivå av IL-10 rapportert å korrelere med dårlig klinisk resultat [29], mens noen andre forslag IL-10 som en gunstig faktor i cancer prognose [32]. Her vi meta-analyse publiserte data om uttrykket av IL-10 i serum av 1788 kreftpasienter fra 21 publiserte studier og deres tilknytning til overlevelse for studier som evaluerte IL-10 ved ELISA.
IL-10 var generelt kjent som et immunundertrykkende cytokin som i det vesentlige fremmet den proliferasjon og metastase av tumorceller [20]. Imidlertid ble IL-10 ble nylig funnet å aktivt antitumorimmunitet i tumormikromiljø [36]. Våre resultater viste at høyt nivå av IL-10 i serum var forbundet med dårligere 1, 3, og 5-års OS og dårligere ett-års DFS for 21 studier analysert fullstendig, noe som tyder på IL-10 er en potensiell biomarkør for prognose evaluering og IL-10-rettet behandling. Vi mener at vår studie gir significative statistisk bevis for å erklære den viktigste prognostiske verdien av IL-10 som en svulst promoter i kreftpasienter for første gang.
Egentlig har IL-10 blitt utforsket som en roman terapeutisk mål for en lang tid. Betydelig begrense fra tykktarm og bryst-tumorer hos mus indusert ved levering av anti-IL-10-reseptor-antistoff i kombinasjon med CpG og CCL16, som støttet effektiviteten av anti-IL-10-behandling [35]. I motsetning til en fersk undersøkelse rapporterte at saman IL-10 indusert tumor avslag ved spesielt rettet mot svulsten-infiltrerende minne CD8 + T-celler for å aktivere anti-tumor immunrespons [36]. Derfor anvende IL-10-antagonist eller rekombinant IL-10 er fortsatt et spørsmål om noen debatt. Våre funn gir statistisk bevis for dette argumentet. Høyt nivå av serum IL-10 viste dårlig prognose av kreftpasienter, som tyder på IL-10-antagonist kan være en ny terapeutisk metode for klinisk behandling av kreftpasienter.
Subgruppeanalyser av faste tumorer og hematologiske maligniteter ble utført for å identifisere effekten av IL-10 på ulike typer av kreft. IL-10 viste et nær sammenheng med dårlig prognose av både faste tumorer og hematologiske maligniteter. Interessant, pasienter med solide svulster viste milde høyere ORS ved 1-års og 3-årig enn pasienter med hematologiske maligniteter. Blant spesifikke krefttyper, både fordøyelsessystemet kreft og lymfom forbundet med en dårlig prognose for pasienter som uttrykte høye serum-IL-10. Dette funnet tyder på at IL-10 spiller en avgjørende rolle i tumorprogresjon både i solide svulster og hematologisk malignitet, sannsynligvis ved å indusere systemisk immunsuppresjon.
Flere viktige implikasjoner ble lagt fram i disse analysene. Først, viser vi at høyt nivå av serum IL-10 har en tett korrelasjon med dårlig prognose i kreftpasienter, noe som tyder på at IL-10 er et lovende biomarkør for evaluering av sykdomsprogresjon og overlevelsestiden. For det andre gir det statistisk bevis som støtter at IL-10 antagonist i kreft target terapi kunne ha et bedre svar enn rekombinant humant IL-10. Til slutt understreker denne analysen den avvikende anvendelse av IL-10-målrettede medikamenter mot faste tumorer og hematologiske maligniteter. Etter disse funnene, er ytterligere klinikk forsøk på IL-10 antagonist uomgjengelig nødvendig for å oppdage klinisk respons hos kreftpasienter.
Flere begrensninger bør bemerkes fra denne analysen. Det er vanskelig å eliminere publikasjonen skjevhet i et litteratur-baserte analyser. Studiene rapporterer negative resultater kan ha noen sjanser til å bli publisert. Dessuten egen analyse for hver typer kreft ble ikke tillatt i denne studien fordi noen typer kreft ikke har nok data. Det faste /hematologisk-tumor differensiering kan øke heterogeniteten i hver undergruppe.
Som konklusjon, våre analyser viser at det høye nivået av serum IL-10 er forbundet med dårligere kliniske resultatet av kreftpasienter, noe som indikerer at IL- 10 kan være en potensiell biomarkør for prognostisk prediksjon og målrettet behandling i kreft hos mennesker. I tillegg våre funn til stede statistisk bevis for klinisk anvendelse av IL-10-antagonister i kreftbehandling.
Hjelpemiddel Informasjon
S1 Table. Kjennetegn på de inkluderte data
doi:. 10,1371 /journal.pone.0139598.s001 plakater (docx)
Takk
Vi takker alle medlemmer av laboratoriet som hjalp i denne studien.
