Abstract
Bakgrunn og Sikt
Endoskopisk submucosal disseksjon (ESD) for udifferensiert typen tidlig magekreft er å anse som en eksperimentell behandling. Få studier har forsøkt å identifisere risikofaktorer som predikerer lymfe-node metastase (LNM) i intramucosal dårlig differensierte adenokarsinomer (PDC). Denne studien er designet for å utvikle en risiko scoring system (RSS) for å forutsi LNM i intramucosal PDC.
Metoder
Fra januar 2002 til juli 2015, pasienter diagnostisert med slimhinne-begrenset PDC, blant dem som gjennomgikk kurativ gastrektomi med lymfeknute disseksjon ble anmeldt. En risikomodell basert på uavhengige forutsi faktorer av LNM ble utviklet, og ytelsen ble internt validert ved hjelp av en delt prøve tilnærming.
Resultater
Totalt LNM ble observert hos 5,2% (61) av 1169 pasienter. Fire risikofaktorer [Kvinne sex, tumor størrelse ≥ 3,2 cm, muskularis slimhinnen (M3) invasjon, og lymfatiske-vaskulære komplikasjoner] var signifikant assosiert med LNM, som ble innlemmet i RSS. Arealet under mottaker drift karakteristikk for å forutsi LNM etter intern validering var 0,69 [95% konfidensintervall (CI), 0,59 til 0,79]. En total score på 2 poeng samsvarer med optimal RSS terskel med en diskriminering på 0,75 (95% KI 0,69 til 0,81). De LNM prisene var 1,6% for lav risiko ( 2 poeng) og 8,9% for høy risiko (≥ 2 poeng) pasienter, med en negativ prediktiv verdi på 98,6% (95% KI 0,98 til 1,00)
Konklusjoner
En RSS kan være nyttig i klinisk praksis for å finne ut hvilke pasienter med intramucosal PDC har lav risiko for LNM
Citation. Pyo JH, Lee H, Min BH, Lee JH, Choi MG, Lee JH et al. (2016) En risiko prognosemodell Basert på Lymfe-metastaser i dårlig differensiert-Type Intramucosal Gastric Cancer. PLoS ONE 11 (5): e0156207. doi: 10,1371 /journal.pone.0156207
Redaktør: Xin Yuan Guan, The University of Hong Kong, Kina
mottatt: 9 januar 2016; Godkjent: 29 april 2016; Publisert: May 26, 2016
Copyright: © 2016 Pyo et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter filer
finansiering:.. Disse forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
konkurrerende interesser:. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Endoskopisk reseksjon for tidlig magekreft (EGC) er en av de mest avanserte og representative teknikker innen terapeutisk endoskopi og brukes i økende grad over hele verden [1,2]. Utelukker lymfeknutemetastase (LNM) (og risikoen derav) er et kritisk punkt før du prøver endoskopisk slimhinnene reseksjon (EPJ) eller endoskopisk submucosal disseksjon (ESD) [3]. Derfor er anvendelsen av denne fremgangsmåten er begrenset til differensierte-type EGC på grunn av den høyere risiko for LNM forbundet med udifferensierte EGCS [4-6]. Gastrektomi med lymfeknute disseksjon regnes som behandling av valg hos pasienter med udifferensierte EGCS [7].
Nylig, ESD er indisert for udifferensiert EGC med ubetydelig risiko for LNM basert på kirurgisk reseksjon resultatene av slike EGCS [ ,,,0],8-13]. Gotoda et al. [8,14] og Kunisaki et al. [15] både rapportert at intramucosal udifferensierte typen EGCS uten sårdannelse eller lymphovascular invasjon, og med diameter 2cm, hadde ingen LNM. Det finnes imidlertid uenighet om hvilken rolle ESD i udifferensiert EGC [16,17], og det er ingen individuelle retningslinjer om denne saken hittil. Vi har tidligere utviklet en LNM risiko prediksjon modell for signetring celletype intramucosal magekreft [18]. Selv blant udifferensiert-type EGCS, har dårlig differensiert EGC clinicopathological funksjoner som er mindre mottagelig for endoskopisk behandling enn er de av signetring celle EGC [13]. Derfor bør disse to typer EGCS styres separat ved planlegging endoskopisk behandling, og ikke som en enkelt type svulst med udifferensiert histologi.
For å identifisere risikofaktorer som predikerer LNM i udifferensierte EGCS, har flere studier rapportert resultatene i signet ring celletype EGC [19-22]. Imidlertid er det få studier blitt gjort i begynnelsen av dårlig differensiert adenokarsinom (PDC), inkludert submucosal kreft, som er forbundet med en bestemt hastighet LNM [7,13,15,23,24]. Målet med denne studien var å evaluere clinicopathological faktorer som predikerer LNM i intramucosal PDC og utvikle en risiko scoring system (RSS) modell for å forutsi LNM.
Metoder
Study Befolkning
Vi prospektivt analysert innsamlede data for pasienter som hadde blitt diagnostisert med PDC og gjennomgikk kurative gastrectomies med lymfeknute disseksjon på Samsung Medical Center fra januar 2002 til juli 2015. Etter eksklusjon svulster med blandet histologi, ble 2250 pasienter bekreftet å ha ren dårlig differensiert-type T1 (tumorinvasjon begrenset til slimhinnen eller submucosa) mage kreft, og etter ytterligere unntatt pasienter med en historie med kirurgi eller endoskopisk reseksjon for magekreft (n = 35), og pasienter med flere tumorer (n = 30), 1169 pasienter hadde T1a (slimhinne-begrenset) PDC. Svulstene ble klassifisert histologisk ifølge Verdens helseorganisasjons klassifikasjon av svulster [25].
Analyse av Kliniske resultater
Kirurgiske prøver ble kuttet i to-mm skiver, og ytterligere kutt i 4- mikrometer lysbilder for standard hematoxylin og eosin farging. Brutto utseendet av tumor, tumorstørrelse, tumor dybde, antall noder tatt reseksjon, tilstedeværelse av lymfe-vaskulære komplikasjoner (LVI), og nærværet av LNM ble vurdert av en ekspert patolog. Den japanske klassifisering av gastrisk karsinom ble anvendt for å klassifisere den brutto type tumorer, og deretter ble inndelt i fire makroskopiske typer: forhøyet (I, Ila, + I Ila, Ila + Ilb), flat (Ilb), trykket (lic, lic + III, III), og blandet (andre). Den maksimale diameter ble registrert som tumorstørrelsen. Invasjonsdybde ble definert som M2 hvis tumoren var begrenset til lamina propria, og M3 hvis tumor infiltrert i muscularis mucosa. Sammenhengen mellom de forskjellige faktorer, inkludert clinicopathological kjønn, alder, tumor plassering, grov utseende, tumorstørrelse, tumor dybde, tilstedeværelse av sår, ble antallet noder reseksjon, tilstedeværelse av LVI, og tilstedeværelsen av LNM undersøkt. Svulstene ble iscenesatt i henhold til den syvende utgaven av det amerikanske Joint Committee on Cancer Staging Manual (7th edition) [26]. Denne studien ble godkjent av Institutional Review Board of Samsung Medical Center. Informert samtykke ble ikke oppnådd på grunn av den retrospektive design. Pasientjournaler /informasjon ble anonymisert og avidentifisert før analysen.
Statistical Analysis
logistisk regresjonsanalyse ble brukt for å bestemme de uavhengige prediktorer for LNM, og forestillingen ble internt validert ved hjelp av en delt prøve tilnærming. Hele data ble tilfeldig delt inn i et treningssett og et testsett med en lik størrelse for å ha en nær tilsvarende antall tilfeller (LNM) og kontroller. Ved hjelp av treningssettet, benyttet vi trinnvis regresjonsanalyse med alpha = 5% som innsetting eller sletting kriterium for å velge clinicopathological faktorer som korrelerte med LNM. For å identifisere den optimale terskelen av svulsten størrelse, som opprinnelig var en kontinuerlig variabel, utførte vi mottakeren opererer karakteristikk (ROC) kurve analyse ved hjelp av tilpassede modellen for å finne den klinisk relevant grenseverdi maksimere summen av sensitivitet og spesifisitet. Poengene ble tildelt ved å bruke lineær prediktor for logistisk regresjon i den endelige modellen ved å dele beta-koeffisienter med de minste koeffisienter og avrunding opp til nærmeste heltall. Den totale poengsummen var summen av resultatet for hver komponent. Den utstyrt prediksjon modellen ble validert ved å beregne risiko score til pasientene i testsettet og området under kurven (AUC) av ROC som ble generert ved hjelp av de observerte utfall (LNM vs. ingen LNM) og spådd risiko score. Den optimale cutoff poeng å partisjonere pasienter i høyrisiko og lav-risiko grupper av RSS i form av klinisk nytte, sensitivitet, spesifisitet, nøyaktighet, positiv prediktiv verdi (PPV) og negativ prediktiv verdi (NPV) ble evaluert ved hjelp ROC kurven området og Youden indeks. Data ble analysert med SAS programvareversjon 9.4 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA) og R programvareversjon 3.1.2 (R Foundation for Statistiske Computing, Wien, Østerrike).
Resultater
Kjennetegn på studiepopulasjonen
av de 1169 pasienter diagnostisert med intramucosal PDC, 634 var menn og 535 var kvinner. Deres gjennomsnittsalder var 52,8 år (23-85). Frekvensen av LNM var 5,2% (61/1169). De clinicopathological faktorer og tilstedeværelsen av LNM ble analysert (tabell 1). På univariat analyse, pasientens kjønn, tumorstørrelse, dybden av invasjonen, og LVI var betydelige faktorer assosiert med LNM. Det var ingen signifikant forskjell i forhold til alder, tumor beliggenhet, makroskopiske type, og tilstedeværelse av sår. Det midlere antall av lymfeknuter undersøkt var 40,4 [standardavvik (SD) = 13,7] for den LNM-negative gruppe og 44,5 (SD = 14,2) for den LNM-positive gruppe, en forskjell som var på grensen til signifikant i den univariate analyse ( P = 0,059), men var ikke signifikant i multivariat analyse (P = 0,116). Blant de 61 LNM positive pasienter, fordelinger av N scenen var som følger: 42 (68.9%) av pasientene var N1 (1-2 lymfeknuter), 10 (16,4%) av pasientene var N2 (3-6 lymfeknuter), og 9 (14,8%) av pasientene var N3 (≥ 7 lymfeknuter). Vi bestemte optimal klinisk relevant grenseverdi tumorstørrelse var 3.2cm ved å maksimere summen av sensitivitet og spesifisitet (dvs. Youden indeks) fra treningssettet. Derfor svulstene ble stratifisert som ≥3.2 cm eller 3,2 cm. Ved hjelp av tumorstørrelse alene, arealet under ROC-kurven for treningssettet var 0,674 (95% konfidensintervall [CI], 0,56 til 0,78). Verdien cutoff for tumorstørrelsen som viste ingen LNM var 1,0 cm (0/93).
avledning av risikomodell for lymfeknutemetastase
Studiepopulasjonen ble tilfeldig delt til 584 pasienter i treningssettet og 585 pasienter i testsettet. Pasientens egenskaper i de to sett var godt balansert, med unntak av tumorstørrelse (S1 tabell). Den multivariate logistisk regresjonsanalyse viste at kvinnelige kjønn (odds ratio [OR] = 3,99; 95% CI, 1,71 til 9,33; P = 0,001), en svulst størrelse på ≥3.2 cm (OR = 3,18; 95% CI, 1,44 til 7,05 ; P = 0,004), muskularis slimhinnen (M3) invasjon (OR = 3,08; 95% CI, 01.03 til 09.22; P = 0,045), og en positiv LVI status (OR = 7,38; 95% CI, 2,30 til 23,74; P derfor bør ESD vurderes nøye hos disse pasientene. I motsetning til andre studier viste at PDC besitter clinicopathological funksjoner med en høyere risiko for LNM [13], og hadde en lavere en-bloc reseksjon og komplett reseksjon hastighet i forhold til signetring celle EGC [13,29] og støttet at PDC ikke burde anses for endoskopisk reseksjon.
Tidligere studier har generelt sammenlignet tidlige tilfeller av PDC, også de som har invadert submucosa, basert på patologisk informasjon fra kirurgisk resected vev oppnådd fra et relativt lite antall pasienter, og de hadde en tendens til å fokus på risikofaktorer knyttet til LNM i begynnelsen av PDC. Imidlertid har tidligere studier ofte foreslått submucosal invasjon som en betydelig risikofaktor forutsi LNM [7,15,23,24], og en annen studie rapporterte at PDC hadde en høyere rate-positive vertikale margin og submucosal invasjon enn positive lateral margin og slimhinnesperring sammenlignet med signetring celle EGC [27]. Basert på disse funnene, slimhinne-begrenset PDC har en lavere LNM rente, men det har ikke vært noen detaljert analyse av disse pasientene til dags dato. Derfor prøvde vi å identifisere de clinicopathological faktorer som predikerer LNM i intramucosal PDC og dessuten utviklet en systematisk tilnærming mot å samle de ulike risikofaktorer. Så langt vi kjenner til, er denne studien den første studien å identifisere risikofaktorer i intramucosal PDC, inkludert et relativt stort antall pasienter. I denne studien, multivariat analyse viste at kvinnelige kjønn, tumorstørrelse, invasjon av dybde, og LVI var viktige faktorer for å forutsi LNM. Dette støtter resultat av tidligere studier på PDC, som viste en signifikant sammenheng mellom den høye forekomsten av LNM og tumor størrelse, submucosal invasjon, eller tilstedeværelse av LVI [7,15,23,24]. Videre, blant de mucosa-begrenset PDC, analyserte vi dybden av invasjonen oppdeles i to lag, nemlig lamina propria og muscularis mukosa, i motsetning til tidligere studier [7,13,15,23,24] som delte dybde invasjonen i slimhinnene og submucosa. Ingen studier har bestemt sammenhengen mellom LNM og nivå av invasjonen i slimhinnen, lamina propria, eller muskularis slimhinner, i EGC. Interessant i denne studien, fant vi en signifikant sammenheng mellom LNM og den relative invasjonen dybde i slimhinnen i PDC, en finne forskjellig fra andre typer EGC men ligner på overfladiske kreftfaren [30-32]. Verdien cutoff for tumorstørrelsen var noe større sammenlignet med tidligere studier [7,11,15,23], hvori flertallet av nylige studier (73,3%) på ESD for udifferensierte EGC foreslått at en diameter på 20 mm til 30 mm ville være den øvre grense av kriteriet, basert på resultatene av LNM [33]. Men målet med vår studie var å utvikle en forutsigelse modell for LNM med en god diskriminerende effekt, snarere enn å finne størrelsen cutoff uten LNM. Å veilede behandling beslutning og velg pasienter som kan gjennomgå ESD, cutoff verdi for svulst størrelse som viste ingen LNM (1.0cm) bør brukes, for oncologic sikkerhet. Når det gjelder den kvinnelige kjønns, selv om naturen av koblingen mellom kjønn og LNM er fortsatt uklart, dette er tidligere blitt funnet å være prediktive for LNM i begynnelsen av PDC [7], differensiert submucosal EGC [34], og deprimert EGC [35]. Ifølge denne RSS modell som innlemmet pasientens kjønn, til tumor størrelse, svulsten dybden av invasjonen, og LVI forutsi LNM i intramucosal PDC, av de 130 pasientene med en total risiko score på 0, bare 1 (0,8%) hadde LNM , og av de 445 pasientene med en total risiko score på en, bare 7 (1,6%) hadde LNM. Av de 594 pasientene med en total risiko score på ≥2 (høyrisikogruppe), 53 (8,9%) hadde LNM. Selv om modellen hadde en relativt lav PPV (8,9%), NPV (98,6%) var meget høy, noe som vil være spesielt nyttig for å identifisere pasienter med lav risiko for LNM. Analysere resected eksemplarer som har gjennomgått ESD, denne RSS kanskje aktuelt for å gjøre ytterligere behandling etter ESD.
Denne studien hadde begrensninger. Først brukte vi bare vanlig hematoxylin og eosin farging; Derfor var det vanskelig å nøyaktig diagnostisere lymfe-node micrometastasis. Som lymfeknute micrometastasis kan være en av de viktigste utløsende faktorer for pasienter med tilbakevendende magekreft [36,37], fremtidige studier som etablerer lymfe-node micrometastasis status, ved hjelp av immunhistokjemi og revers transkripsjon-polymerase chain reaction, er avgjørende for nøyaktig diagnoser og redusere onkologisk risiko [38]. For det andre, vi gjorde ikke utføre en ekstern validering, så bekymringer om generaliserbarhet er garantert. Når de er bekreftet med en ekstern datasettet, kan prediksjon modellen få høyere generalizability og kan være nyttig for å utforme prospektive studier.
I konklusjonen, fordi det er ingen definitive retningslinjer for å identifisere pasienter med intramucosal PDC lav risiko for LNM dette RSS kan være nyttig i klinisk praksis, og kan være aktuelt for å gjøre endelig vedtak etter ESD. For å bestemme gjentakelse, er fremtidige prospektive studier med langtidsoppfølging vurdering nødvendig.
Hjelpemiddel Informasjon
S1 bilag. Deltaker-nivå data
doi:. 10,1371 /journal.pone.0156207.s001 plakater (XLSX)
S2 vedlegg. SAS-kode
doi:. 10,1371 /journal.pone.0156207.s002 plakater (TXT)
S3 vedlegg. R-kode
doi:. 10,1371 /journal.pone.0156207.s003 plakater (TXT)
S4 vedlegg. ROC kurven av prognosemodellen utstyrt fra treningssettet
doi:. 10,1371 /journal.pone.0156207.s004 plakater (docx)
S1 Table. Kjennetegn på treningssett og testsett
doi:. 10,1371 /journal.pone.0156207.s005 plakater (docx)
