Abstract
Bakgrunn
Den prognostiske verdien av kopiantall (GCN) og protein uttrykk av mesenchymale-epitel overgang (MET) genet for overlevelse av pasienter med ikke-småcellet lungekreft cancer (NSCLC) er fortsatt kontroversielt. Denne studien tar sikte på omfattende og kvantitativt asses egnethet MET GCN og protein uttrykk for å forutsi pasientens overlevelse.
Metoder
PubMed, Embase, Web of Science og Google Scholar ble søkt etter artikler som sammenligner total overlevelse hos pasienter med høyt MET GCN eller protein uttrykk med de med lavt nivå. Felles hazard ratio (HR) og 95% konfidensintervall (CIS) ble beregnet ved hjelp av tilfeldig og de faste-effekter modeller. Undergruppe og sensitivitetsanalyser ble også utført.
Resultater
Atten utvalgte studier melde 5,516 pasienter ble identifisert. Samlede analyser viste at høy MET GCN eller protein uttrykk var assosiert med dårlig total overlevelse (OS) (GCN: HR = 1,90, 95% KI 1,35 til 2,68,
p
0,001; protein uttrykk: HR = 1,52 , 95% CI 1.8 til 2.15,
p
= 0,017). I asiatiske populasjoner (GCN: HR = 2,22, 95% KI 1,46 til 3,38,
p
0,001; protein uttrykk: HR = 1,89, 95% KI 1,34 til 2,68,
p
0,001), men ikke i den ikke-asiatisk delsettet. For adenokarsinom, høy MET GCN eller protein uttrykk indikerte redusert OS (GCN: HR = 1,49, 95% CI 1.5 til 2.10,
p
= 0,025; protein uttrykk: HR = 1,69, 95% KI 1.31 til 2.19,
p
0,001). Resultatene var lik for multivariat analyse (GCN: HR = 1,61, 95% KI 1.15 til 2.25,
p
= 0,005; protein uttrykk: HR = 2,18, 95% KI 1,60 til 2,97,
p
0,001). Resultatene fra sensitivitetsanalysen ble ikke vesentlig endret, og ikke trekke ulike konklusjoner
Konklusjoner
Økt MET GCN eller protein uttrykk var signifikant assosiert med dårligere overlevelse hos pasienter med kirurgisk reseksjon NSCLC.; Denne informasjonen kan potensielt ytterligere stratifisere pasienter i klinisk behandling
Citation:. Guo B, Cen H, Tan X, Liu W, Ke Q (2014) prognostisk verdi av MET genkopitallet og protein uttrykk hos pasienter med kirurgisk resected ikke-småcellet lungekreft: A Meta-Analysis of Publisert litteratur. PLoS ONE 9 (6): e99399. doi: 10,1371 /journal.pone.0099399
Editor: William B. Coleman, University of North Carolina School of Medicine, USA
mottatt: 23 mars 2014; Godkjent: 14 mai 2014; Publisert: 12 juni 2014
Copyright: © 2014 Guo et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. Den forfatterne bekrefter at alle data som underbygger funnene er fullt tilgjengelig uten restriksjoner. Alle data er inkludert i papir
Finansiering:.. Forfatterne har ingen finansiering eller støtte til rapporten
Konkurrerende interesser:. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Lungekreft fortsetter å være de mest vanlige og dødelige ondartet kreft på verdensbasis [1]. Selv om viktige fremskritt i behandling av denne sykdommen har blitt observert det siste tiåret, ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) er fortsatt en dødelig sykdom, og forbedre dårlig prognose (5-års overlevelse på ca 15%) er fortsatt en utfordring [2 ]. Flere uavhengige prognostiske faktorer, slik som funksjonsstatus, stadium av sykdommen, alder, kjønn og mengden av vekt tapt, er tidligere blitt identifisert for å forutsi overlevelse [3]. Selv om bruken av disse faktorene har blitt allment akseptert, er prognosen for NSCLC ikke tilstrekkelig forutsigbare, og dermed flere prognostiske markører er nødvendig for mer nøyaktig vurdering.
MET-genet, som ligger på 7q21-Q31, er en potensiell prognostisk genetisk markør, som koder for en reseptor-tyrosinkinase for HGF /spredningsfaktor (SF) [4]. Met-reseptor tyrosin-kinase aktivert ved fosforylering og beslektet liganden HGF, som fører til aktivering av et antall nedstrøms reaksjonsveier, slik som fosfoinositid-3-kinase (PI3K), Ras-Rac /Rho, Ras mitogen-aktivert protein kinase (MAPK) og fosfolipase C-γ signalveier, i flere typer kreft hos mennesker, inkludert NSCLC [5]. HGF /Met signale fremmer biologisk aktivitet, noe som resulterer i tumorvekst, angiogenese og utvikling av invasiv fenotyper, noe som gjør denne reseptoren til et attraktivt mål for den potensielle anti-cancer behandling av NSCLC [6] – [8]. Endringer i MET-genet, inkludert forsterkning, overekspresjon og mutasjoner, er blitt beskrevet i en rekke faste tumorer, inkludert bryst og esophageal-kreft [9], [10]. Frekvensen av MET forsterkning i NSCLC fortsatt kontroversielt, som strekker seg fra 3% til 10%, avhengig av deteksjonsmetode og cut-off kriterier [11], [12]. De fleste studier har antydet en negativ prognostisk virkningen av høy MET GCN på NSCLC overlevelse [11] – [17], men andre studier har ikke bekreftet dette funnet [18] – [21]. MET overekspresjon i NSCLC er variabel, alt fra 5% til 75%. Flere studier har vist at overekspresjon av MET er assosiert med dårlig prognose [13], [19], [21] – [26]. Imidlertid gjenstår den prognostiske betydningen av MET overekspresjon uklart.
Med sikte på å få et bedre innblikk i den prognostiske verdien av kopiantallet eller protein uttrykk for MET genet for overlevelsen av pasienter med ikke-småcellet lungekreft kreft, har vi gjennomført den første omfattende meta-analyse av publisert litteratur om dette emnet.
Materialer og metoder
Identifisering og utvelgelse av relevante studier
PubMed, Embase, Web av vitenskap og Google Scholar ble søkt etter artikler om MET GCN, MET protein uttrykk, sykdomsstatus og overlevelse hos pasienter med NSCLC. Den siste søk oppdatering var 12. desember 2013. søkestrategi inkludert følgende medisinske faget overskriften vilkår og søkeord løst kombinert: «Proto-onkogen Proteiner c-møtt» [Mesh], «karsinom, Ikke-småcellet lunge» [Mesh ], «møtt», «c-møtt», «møtte Proto-onkogen Proteiner» «hepatocytter Growth Factor Receptor», «Scatter Factor Receptor», «HGF Receptor», «møtte genkopitallet» «lungekreft», «NSCLC «,» prognose «,» prognostisk «og» overlevelse «. Vi fikk ikke bruke eventuelle språk restriksjoner
Studier som oppfyller følgende inklusjonskriteriene ble vurdert for denne meta-analysen. (I) Kliniske studier og prospektive eller retrospektive kohortstudier som undersøker sammenhengen av MET GCN og protein uttrykk status med OS av NSCLC pasienter; (Ii) Målemetoder, inkludert fluorescerende
in situ
hybridisering (FISH), revers transkripsjon-polymerasekjedereaksjon (RT-PCR), og immunhistokjemi (IHC); og (III) Funn som gir tilstrekkelig informasjon for estimering av hazard ratio og 95% konfidensintervall. Bare studier publisert i fagfellevurderte tidsskrifter ble inkludert, data fra brev og møter abstracts ikke var kvalifisert. To forskere (B.P.G og H.C) uavhengig skjermet og bestemt relevante studier. Eventuelle avvik ble avgjort gjennom diskusjon før en enighet ble nådd.
Data utvinning
To uavhengig av hverandre (B.P.G og H.C) hentet ut relevante data fra hver studie og senere vurdert dataene til å beregne pålitelighet. Følgende informasjon er innhentet fra MET GCN studier: den første forfatter, utgivelsesår, opprinnelsesland, inklusjonsperioden, antall pasienter (Mann /Kvinne), alder ved diagnosetidspunktet (gjennomsnitt, median, range), tumor stadium , metode for MET GCN deteksjon, grenseverdi på høy MET GCN, histologi, antall pasienter med høy MET GCN, behandling, tid på oppfølging (median, mener utvalg), og OS-data. Den hentes fra hver MET protein uttrykk studie informasjon inkludert førsteforfatter, årstall, opprinnelsesland, inklusjonsperioden, antall pasienter (Mann /Kvinne), alder ved diagnosetidspunktet (gjennomsnitt, median, range), tumor stadium, metode for MET protein uttrykk deteksjon, mønster, cutoff, antistoffer, histologi, antall pasienter med høy MET protein uttrykk, behandling, tid på oppfølging (median, mener, og rekkevidde), og OS-data.
kvalitetsvurdering
To forfattere (BPG og XHT) uavhengig vurdert kvaliteten på de utvalgte studiene ved hjelp av Newcastle-Ottawa Scale for kohortstudier (NOS) [27]. Dette verktøyet består av tre kvalitetsparametre: utvalg, sammenlignbarhet, og utfallet vurdering. «Stars» ble tildelt for å demonstrere «høy» kvalitet. Stjernene ble deretter tilsatt, og brukes til å sammenligne den generelle kvaliteten på en kvantitativ måte. En konsensus anmelder (H.C) løst noen observert avvik.
Statistisk analyse
Den primære resultater ble stratifisert etter MET GCN (høy vs lav) og protein uttrykk (høy vs lav). HRS og 95% CI’er ble kombinert for å oppnå effektiv verdi. Når HR ikke ble rapportert i en artikkel, var dette parameter beregnes ved hjelp av metoder for Parmar et al [28].
En heterogenitet test basert på
I
2 Kjøpe og Q statistikk ble utført. Heterogeniteten av de enkelte HRS ble beregnet ved hjelp av
Χ
2 tester i henhold til fremgangsmåten ifølge Peto [29]. Betydelig heterogenitet ble bestemt på et
p
verdi mindre enn 0,10.
I
2
ble brukt til å kvantifisere inkonsekvenser, hvor verdien 0% indikerer ingen observert heterogenitet, en verdi som er mindre enn 25% betyr lav heterogenitet, er en verdi 25,1 til 50% indikerer moderat heterogenitet, og en verdi som er større enn 50% indikerer betydelig heterogenitet [30]. Når ble observert heterogenitet mellom primærstudier ble tilfeldige effekter modellen. Da ble det ikke observert noen heterogene, ble den faste effekter modellen som brukes til analyse [31]. HR 1 innebærer dårligere overlevelse for gruppen med høy MET GCN eller protein uttrykk. Virkningen av MET på overlevelse ble ansett som statistisk signifikant når 95% CI ikke overlapper med 1. Analysene av undergruppene ble utført ved hjelp av ulike metoder for å oppdage MET GCN og protein uttrykk, gjennomføre univariate og multivariate analyser, og vurdere histologiske subtyper og etnisk kilde.
Følsomhet-analyser ble utført for å vurdere stabiliteten av resultatene. Egger test [32] ble brukt til å påvise potensiell publikasjonsskjevhet. Statistisk signifikans ble ansett for en
p
-verdi på mindre enn 0,05 for oppsummering HR og publiseringsskjevheter. Alle beregninger ble utført ved hjelp av Stata versjon 11.0 (Stata Corporation, College Station, TX, USA).
Resultater
Kvalifiserte studier
Totalt 939 poster ble identifisert ved primære data litteratursøk. Etter screening av titler og sammendrag, ble trettien artikler videre gjennomgått i detalj. Som angitt i søkeflytdiagrammet (figur 1) ble 18 studier endelig inkludert i meta-analyse [11] – [26], [33], [34]. 6 studier gitt overlevelsesdata for både MET GCN og protein uttrykk er oppført to ganger i Tabell 1 og Tabell 2 henholdsvis [13], [14], [18] -. [20], [21]
MET, mesenchymale-epitelial overgang; GCN, genkopitallet.
Studie egenskaper
For MET GCN, de fleste studiene var retrospektive kohorter og bare én studie var en prospektiv kohort. I alt 11 studier [11] – [21], analysere 2.866 pasienter for MET GCN og OS hos pasienter med NSCLCs. Seks av disse studiene anvendte FISH [11], [21], [14] – [16], [19], en studie benyttet SISH [18], en studie benyttet Bish [20] og tre studiene benyttet RT-PCR [13 ], [17], [21]. Median studien utvalgsstørrelsen var 189 (range 61-844). Frekvenser av høy MET GCN varierte fra 4% til 22% i de utvalgte studier. I denne analysen, ble 9 studier (2230 pasienter, 74%) utføres i den asiatiske populasjonen [12] – [17], [19], [20], [21], og 2 studier (636 pasienter, 26%) ble utført i undergrupper ikke-asiatiske [11], [18]. Syv studier involverte NSCLCs av alle histologiske subtyper [11], [13], [16] – [20], tre studier involvert adenokarsinom [14], [15], [21], to studier involverte NSCLCs av alle histologiske subtyper og adenokarsinom [19], [20], og to studier involvert karsinomer [12], [19]. Totalt 9 studiene inneholdt informasjon om alle kreft stadier (I-IV) [11] – [13], [15] – [20], og 2 studier inneholdt informasjon om kreft stadium I-III [14], [21] . En total av 7 av de 12 studier (58,3%) rapporterte at en høy MET GCN var en dårlig prognostisk faktor for overlevelse [11] – [17], og de resterende 4 studier (41,7%) konkluderte med at ingen statistisk signifikant effekt av en høy MET GCN på overlevelse observert [18] – [21], uavhengig av om disse studiene benyttet univariate eller multivariate analyser. Hovedtrekkene i de kvalifiserte studiene er oppsummert i tabell 1.
For MET protein uttrykk, alle kvalifiserte studiene var retrospektive kohorter. Totalt 2,650 pasienter ble inkludert i 13 studier [13], [14], [18] – [20], [21] – [26], [33], [34], med prøve størrelser 61-883 pasienter (median 125). I alle 13 studiene ble immunhistokjemi brukes til å oppdage MET uttrykk i parafin-embedded prøver. Elleve studier (2283 pasienter, 86%) ble utført i den asiatiske populasjonen [13], [14], [19], [20], [21], [23] – [26], [33], [34], og to studier (367 pasienter, 14%) ble utført i undergrupper ikke-asiatiske [18], [22]. Samlet ble åtte studier involverte NSCLCs av alle histologiske subtyper [13], [18] – [20], [22], [23], [26], [33], og fem studier involvert adenokarsinom [14], [21] , [24], [25], [34]. Syv studier undersøkte pasienter ved alle kreft stadier (I-IV) [13], [18] – [20], [24], [25], [26], mens seks studier bekymrede pasienter med stadium I-III (inkluderer IA -IIIB) [14], [21] – [23], [33], [34]. Åtte av 13 studier identifiserte høy MET protein uttrykk som en indikator på dårlig prognose [13], [19], [21] – [26], og de 5 resterende studiene viste ingen statistisk signifikant effekt av høy MET ekspresjon på overlevelse [14] , [18], [20], [33], [34], uavhengig av om disse studiene benyttet univariate eller multivariate analyser. Hovedtrekkene i de 13 utvalgte studier er oppsummert i tabell 2.
Kvalitativ vurdering
Studiet Kvaliteten ble vurdert ved hjelp av Newcastle-Ottawa kvalitetsvurdering skala, genererer score spenner fra 4 til 9 ( med et gjennomsnitt på 5,85), med en høyere verdi indikerer bedre metodikk. Resultatene av kvalitetsvurderingen er vist i supplerende tabell S1.
Effekt av MET genkopitallet på overlevelse
For OS, estimert samlet HR for økt MET GCN, ved hjelp av univariate og multivariate analyser, var 1,90 (95% KI: 1,35 til 2,68;
p
0,001) i elleve studier [11] – [21] og 1,61 (95% CI: 01.15 til 02.25;
p
= 0,005) i ni studier [11] – [14], [16] – [19], [21]. Det var heterogenitet mellom studiene for både univariate (
I
2
= 58,0%,
p
= 0,008) og multivariate (
I
2
= 71,5 %,
p
0,001) analyser (figur 2). Videre analyser viste at den observerte heterogenitet at man inkluderte studiene av Sun et al [13] og Dziadziuszko et al [18] Når disse studiene ble ekskludert fra meta-analysen ble det observert mindre heterogenitet (
I
2
= 4,2%,
p
= 0,400;
i
2
= 0%,
p
= 0,488), og de samlede resultatene forble praktisk talt uendret (HR for univariat analyse: 1,74, 95% KI: 1,40 til 2,15,
p
0,001; HR for multivariat analyse: 1,53, 95% KI: 1,26 til 1,87,
p
. 0,001)
Forest plot som viser (A) den kombinerte relative HR for OS ved univariat analyse; (B) den kombinerte relative HR for OS ved multivariat analyse
Når gruppert etter histologiske subtyper, den kombinerte HR for NSCLC studiene var 1,89 (95% KI: 1,26 til 2,84)., Den samlede HR for adenokarsinom var 1,49 (95% CI: 01.05 til 02.10) og den kombinerte HR for plateepitelkarsinom var 1,64 (95% KI: 0,54 til 4,60) (figur 3) (tabell 3). For asiatiske populasjoner ble økt MET GCN signifikant assosiert med redusert OS i ni studier (HR = 2,22, 95% KI 1,46 til 3,38;
p
0,001), men disse resultatene ble ikke observert for ikke- asiatiske populasjoner (HR = 1,21, 95% KI 0,55 til 2,67;
p
= 0,630) (figur 3) (tabell 3). Når gruppert i henhold til ulike metoder for å bestemme MET GCN, de kombinerte timer for FISH (inkludert SISH og Bish) og RT-PCR studiene var 1,66 (95% CI: 01.28 til 02.16) og 2,95 (95% CI: 0.80- 10.91), henholdsvis (figur 4).
Effekt av MET protein uttrykk på overlevelse
Den kombinerte HR for de ni studier [13], [14 ], [18] – [20], [21], [23], [24], [34] (som involverer 2151 tilfeller) som inngår i den univariate analysen var 1,52 (95% CI: 1.8 til 2.15,
p
= 0,0017), noe som indikerer at MET overekspresjon hadde dårligere overlevelse effekt hos pasienter med NSCLC (figur 5). Fordi betydelig inter-studie heterogenitet (
I
2
= 75,8%,
p
0,001) ble observert, vi anvendt tilfeldig effekt modell. En studie [20] sto for denne heterogenitet; utelukkelse av denne studien fra meta-analysen resulterte i mindre heterogenitet (
I
2
= 15,2%,
p
= 0,314), og de samlede resultatene forble praktisk talt uendret (HR = 1,84, 95% KI:. 1,45 til 2,33,
p
0,001)
Forest plot som viser (A) den kombinerte relative HR for OS ved univariat analyse; (B) den kombinerte relative HR for OS ved multivariat analyse.
Åtte studier [13], [19], [21], [22], [24], [25], [26 ], [33] (bestående av 1254 tilfeller) ble inkludert i den multivariate analysen av MET protein uttrykk for OS. Den sammenslåtte HR viste en signifikant økt risiko for dødelighet hos pasienter med MET positivitet (HR = 2,18, 95% KI: 1,60 til 2,97,
p
0,00) (figur 5). Fordi betydelig heterogenitet (
I
2
= 57,5%,
p
= 0,021) ble observert blant disse studiene, en tilfeldig effekt modellen ble brukt. Den observerte heterogenitet kan gjenspeiler forskjellen i de undersøkte gruppene og eksperimentelle metoder anvendes. Onisuka et al [21] og Liu et al [26] sto for noen av de observerte heterogenitet; utelukkelse av disse studiene fra meta-analysen resulterte i mindre heterogenitet (
I
2
= 25,9%,
p
= 0,24), og de samlede resultatene forble praktisk talt uendret (HR = 2,00, 95% KI: 1,55 til 2,57,
p
0,001)
Når gruppert etter histologiske subtyper, den kombinerte HR for NSCLC studiene var 1,72 (95% CI.: 1,10 til 2,69), og den samlede HR for adenokarsinom var 1,69 (95% CI: 01.31 til 02.19) (figur 6) (Tabell 3). For asiatiske populasjoner, ble MET overekspresjon signifikant assosiert med redusert OS i ni studier (HR = 1,89, 95% KI 1,34 til 2,68;
p
0,001), men disse resultatene ble ikke observert i ikke-asiatiske populasjoner (HR = 1,28, 95% KI 0,48 til 3,43;
p
= 0,623). (Figur 6)
sensitivitets~~POS=TRUNC analyser~~POS=HEADCOMP og publikasjonsskjevhet test
følsomheten analysen viste at å utelate noe enkelt studien ikke påvirke de samlede timer. For MET GCN, En mer formell evaluering ved hjelp Egger test viste ingen tegn på betydelig publikasjonsskjevhet (
p
= 0,352 for univariat analyse og
p
= 0,063 for multivariat analyse). For MET protein uttrykk, var det ingen bevis for betydelig publikasjonsskjevhet (Egger test:
p
= 0,076 for univariat analyse og
p
= 0,116 for multivariat analyse).
diskusjon
MET har nylig fått oppmerksomhet som en molekylær mål for behandling av NSCLC. Forstå mekanismene bak anti-MET terapi krever riktig vurdering av virkningen av MET GCN og protein uttrykk på pasientens overlevelse.
De sammendrag statistikk innhentet fra 18 publiserte studier, inkludert 5,516 pasienter med NSCLC viste at høy MET GCN eller protein uttrykk betydelig spådd dårlig OS av NSCLC (genet kopi: HR 1,90, 95% KI 1,35 til 2,68, protein uttrykk: HR 1,52, 95% CI 1.8 til 2.15). Den subgruppeanalyse viste at høy MET GCN eller protein uttrykk ble også signifikant assosiert med dårlig prognose i asiatiske land (genet kopi: HR 2,22, 95% KI 1,46 til 3,38, protein uttrykk: HR 1,89, 95% KI 1,34 til 2,68), men den samme tendensen ble ikke observert i ikke-asiatiske undergruppe (genet kopi: HR 1,21, 95% KI 0,55 til 2,67, protein uttrykk: HR 1,28, 95% KI 0,48 til 3,43). Den foreliggende studien ble utført ved bruk av univariat analyse, fulgt av videre multivariat analyse. Resultatene av meta-analyse viste at høy MET GCN eller protein uttrykk i NSCLC ble assosiert med dårlig OS (univariat analyse). Denne effekten var også betydelig i henhold til multivariat analyse viser at MET GCN eller protein uttrykk kan være en uavhengig prognostisk faktor for OS i NSCLC.
De metodene som brukes til å oppdage MET GCN påvirket betydningen av disse resultatene. De kombinerte timer med 8 FISH (inkludert SISH og Bish) og 3 RT-PCR studiene var 1,66 (95% CI: 01.28 til 02.16) og 2,95 (95% KI: 0,80 til 10,91), henholdsvis. Vi har observert at fisk, i stedet for RT-PCR, var den mest anvendte teknologi for bestemmelse av genkopitallet. I klinisk praksis, selv om real-time PCR er en enkel og rask metode, er resultatene ikke direkte reflekterer cancerceller fordi DNA blir vanligvis isolert fra hele vevsprøver som også inneholder normale epitelceller, inflammatoriske celler og fibroblaster. FISH er generelt akseptert som en bedre teknikk enn RT-PCR for å evaluere genkopitallet fordi fisk kan anvendes på formalinfikserte parafininnstøpte tumorvev arkiveres for rutinemessig patologisk diagnose og letter således den eksklusive estimering av tumorceller. Derfor er FISH den mest brukte teknikken i klinisk praksis for påvisning av genamplifisering for å bestemme terapeutiske strategier, for eksempel HER2 FISH i brystkreft. Resultatene oppnådd i denne studien Resultatene viste at økt MET GCN, evaluert ved hjelp av FISH, var en prediktor for dårligere overlevelse i NSCLC. På grunn av det lille antall primær studier ved hjelp av RT-PCR-analyse for, deteksjon av potensielt viktige forskjeller var begrenset. Dessuten IHC var fremgangsmåten som vanligvis brukes for å påvise MET proteinekspresjon. IHC er standardmetoden for evaluering av proteiner (f.eks HER2 og EGFR), og det var konsistensen i evalueringsprosessen mellom studier. Resultatene av den foreliggende meta-analyse viste at MET overekspresjon var forbundet med dårligere overlevelsen.
Videre er resultatene av denne undersøkelsen viste at høy MET GCN eller protein-ekspresjon var et uavhengig negativ prognostisk faktor i NSCLC. Imidlertid er det fortsatt uklart den prognostiske betydningen av MET GCN henhold til histologi av NSCLC. Gå et al [12] rapporterte at SCC pasienter med MET forsterkning viste markant kortere OS enn de uten MET forsterkning. I motsetning til disse resultatene, den systematiske gjennomgangen viste at høy MET GCN eller protein uttrykk er en verre markør dødsrisikoen i lunge adenokarsinom enn i plateepitel karsinom. Disse resultatene indikerte at MET amplifikasjon kan være involvert i onkogenesen av SCC og ADC. Forskjellene i de to kontrasterende resultatene ble påvirket av to SCC studier rapporterer en sammenheng mellom MET GCN og overlevelse, og disse dataene var ikke tilstrekkelig til å fastslå den prognostiske verdien av MET uttrykk i SCC.
Park et al [ ,,,0],19]. viste at MET FISH-positive og MET IHC-positive pasienter hadde signifikant kortere overlevelse. Resultatene oppnådd i den foreliggende undersøkelsen resultater gir også lignende bevis for at MET er en negativ prognostisk faktor, noe som ytterligere støtter anti-MET strategier, uavhengig av CGN MET MET eller overekspresjon. Så når pasientene ble delt i henhold til EGFR FISH resultater, MET positivitet hadde prognostiske implikasjoner bare blant EGFR FISH-negative pasienter. Dette funnet har vært konsekvent rapportert i nyere studier [11], [12], noe som tyder på at anti-MET narkotika kan være gunstig for EGFR FISH-negative NSCLC pasienter som ikke er i utgangspunktet valgt for EGFR-TKI behandling.
observert en betydelig grad av interstudy heterogenitet. Forskjeller i oppklarings metoder, typer og antall mål gener eller antigener, prøvetakingssteder og tider, og demografiske eller clinicopathologic data fra de inkluderte pasientene, bør betraktes som potensielle kilder til heterogenitet. I denne studien ble betydelig heterogenitet observert blant de inkluderte studiene. Selv om vi brukte randomisert og fast-effektmodeller for å samle data, kilden til heterogenitet forble ukjent. Dessuten var sensitivitetsanalysen ikke klargjøre kilden til heterogenitet observert i denne studien. Studiene av Sun et al [13] og Dziadziuszko et al [18] først og fremst sto for heterogenitet observert i MET GCN. Selv om Sun et al. brukte RT-PCR, var det ikke mulig å løse dette tekniske problem, som i disse studiene ble det brukt de samme primere og andre PCR-forhold. Dziadziuszko et al [18] brukte sølv
in situ
hybridisering (SISH). Silver
in situ
hybridisering (SISH) er en ny teknologi for genet kopi vurdering, med noen kliniske fordeler sammenlignet med fisk. Først blir prøvene analysert ved hjelp av konvensjonelle lys-mikroskopi med bevart cellemorfologi basert på automatisering. Den nye teknologien muliggjør evaluering av skred gjennom lysmikroskopi for samtidig visualisering av forsterkede signaler og celle morfologi, vinne ulempen ved FISH der fluorescerende signalene gradvis over tid. Denne forskjellen kan forklare den observerte heterogenitet.
Faktorer knyttet til farging kan også bidra til den observerte heterogenitet. Onisuka et al [21] og Liu et al [26] brukt samme antistoffer, men forskjeller i fargeteknikker og evalueringskriterier for MET positivitet kan bidra til heterogenitet mellom studiene. Utelukkelsen av denne studien fra analysen bare delvis redusert heterogenitet, potensielt reflekterende immunhistokjemi teknikker (ulike definisjoner av terskel positivitet, anvendelse av mAb på ulike konsentrasjoner og ulike farge protokoller) eller pasientkarakteristikker (type av pasientene, sykdoms egenskaper). Disse faktorer kan ikke bare bidra til den observerte statistiske heterogeniteten, men også den kliniske heterogenitet. Klinisk heterogenitet kan resultere fra de ulike pasienter (med ulik alder, tumorstørrelse, klinisk stadium, etnisitet, fysisk tilstand, etc.), ulike behandlingstyper, ulike behandlingsprotokoller, ulike doser og narkotikatyper, etc. Videre forskjeller i primære antistoffer , IHC flekker protokoller, evaluering standarder og cut-off verdier for høy MET uttrykk kan også bidra til heterogenitet. Dermed er flere multisenterstudier med standardiserte metoder oppmuntret.
Noen begrensninger i denne meta-analysen må diskuteres. Først blir vår meta-analyse basert på data fra studier der resultater er offentliggjort, og vi ikke får individuelle pasientdata. Bruk av individuelle pasientdata kan ytterligere forbedre nøyaktigheten og redusere usikkerheten i anslagene. For det andre ble betydelig heterogenitet observert blant de inkluderte studiene. Faktorer assosiert med variasjon i definisjoner av endepunkt, målinger, og eksperimentell design kan bidra til heterogenitet. Derfor validering av prognostisk makt MET GCN eller protein uttrykk bør gjennomføres gjennom store multisenter prospektive studier basert på homogene populasjoner. For det tredje, det antall studier vedrørende MET og effektiviteten av behandlingen (slik som kjemoterapi eller EGFR-TKI behandling) var for liten til å utføre en samlet analyse. I denne studien, på grunn av ufullstendighet i clinicopathological parametere, vi gjorde ikke utføre subgruppeanalyser mellom MET GCN og clinicopathological parametere eller mellom protein uttrykk og clinicopathological parametere. Fjerde, er negative studier sjeldnere publisert eller offentliggjøres med mindre detaljerte resultater, noe som gjør disse studiene mindre assessable, som potensielt kan føre til en viss skjevhet.
Til tross for disse begrensningene, denne meta-analysen hadde noen fordeler. Først resultatene oppnådd fra den tilfeldige effekt-modell var lik de som ble oppnådd fra den faste effekt-modell, som indikerer at de statistiske resultatene var robust. For det andre, resultatene av sensitivitetsanalysen ble ikke vesentlig endret og ikke trekke forskjellige konklusjoner, noe som indikerer at de første resultatene var sterk. Tredje, gjorde Egger test ikke påvise publikasjonsskjevhet, noe som indikerer at de oppnådde resultatene ikke var inhabil. Videre studiekvaliteten score, vurdert ved hjelp av Newcastle-Ottawa kvalitetsvurdering skala, var . 5, noe som tyder på at resultatene i den foreliggende meta-analyse var overbevisende
I konklusjonen, denne meta-analysen indikerte at økt MET GCN og protein uttrykk var signifikant assosiert med dårligere overlevelse hos pasienter med NSCLC; Denne informasjonen kan potensielt ytterligere stratifisere pasienter i klinisk behandling.
Hjelpemiddel Informasjon
Tabell S1.
Vurdering av Newcastle-Ottawa Scale metodiske kvaliteten på kohortstudier
doi:. 10,1371 /journal.pone.0099399.s001 plakater (DOC)
Sjekkliste S1.
PRISMA Sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0099399.s002 plakater (DOC)
Takk
Forfatterne ønsker å takke pasienter og kliniske forskere involvert i studiene som inngår i denne meta-analysen.
