Abstract
Forskjeller i prognose i HPV-positive og HPV-negative oral (orofaryngeal og munnhule) plateepitelkarsinom (OSCCs) og økende forekomst av HPV-relatert kreft har ansporet interesse for demografiske og tidsmessige trender i OSCC forekomst. Vi utnytter flertrinns klonal ekspansjon (MSCE) modeller kombinert med alders periode-kohort (APC) epidemiologiske modeller for å analysere OSCC data i SEER kreftregister (1973-2012) den. MSCE modellene er basert på initiering-promotion-ondartet konvertering paradigme i kreftutvikling og gi rom for tolkning av trender når det gjelder biologiske mekanismer. APC modeller søker å differensiere mellom de time effektene av alder, periode, og fødselskohort på kreftrisiko. Tidligere studier har sett på effekten av perioden og kohort på startfasen, og vi utvide dette til å sammenligne modellen passer av perioden og kohort effekter på hver startfasen, forfremmelse, og ondartede konverteringsfrekvenser. HPV-relatert, er HPV-urelaterte unntatt muntlig tunge og HPV-urelaterte muntlige tunge nettsider best beskrives ved å plassere periode og kohort effekter på initiering rate. HPV-relaterte og ikke-oral-tunge HPV-urelaterte kreftformer har lignende kampanje priser, noe som tyder på lignende tumorigenesis dynamikk gang igangsatt. Estimater av forfremmelse priser på muntlig tunge områdene er lavere, tilsvarende en lengre opphold tid; dette funnet er konsistent med hypotesen om en etiologi forskjellig fra HPV eller alkohol og tobakk. Til slutt, for de tre Subsite grupper, menn har høyere innvielses priser enn kvinner på samme rase, og svarte mennesker har høyere fremme enn hvite mennesker av samme kjønn. Disse forskjellene forklarer en del av den rasistiske og kjønnsforskjeller i OSCC forekomsten
Citation. Brouwer AF, Eisenberg MC, Meza R (2016) Alder Effekter og time Trender i HPV-relaterte og HPV-Urelaterte Oral Cancer i USA: en flertrinns Karsinogenese modellering analyse. PLoS ONE 11 (3): e0151098. doi: 10,1371 /journal.pone.0151098
Redaktør: Dominik Wodarz, University of California Irvine, UNITED STATES
mottatt: 20 oktober 2015; Godkjent: 22 februar 2016; Publisert: 10 mars 2016
Copyright: © 2016 Brouwer et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. All relevant data er innenfor saksdokumenter filene
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av National Institutes for Health Grant U01CA182915 (RM, ME, AB) (nih.gov) og University of Michigan mCubed Program (RM, ME, AB) (mcubed.umich.edu). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
i 2013, National Cancer Institute publisert sin årsrapport til nasjonen om status for kreft, 1975-2009, fremhever utviklingen i byrden av humant papillomavirus (HPV) assosiert kreft i USA. Selv om total kreftforekomst har nylig gått ned, har forekomsten av HPV-positive orofaryngeal (OP) kreft økte proporsjonalt [1, 2], så mye som å bli kalt en epidemi av noen [3]. Det synes å være to viktige årsaker til hode og nakke plateepitelkarsinom (HNSCC), en med alkohol og tobakk som dominerende etiologiske faktorer [4], og en relatert til HPV-infeksjon og påfølgende HPV genomet integrasjon, hver med sin egen prognose, risikofaktorer profiler, og genetiske markører [5]. HPV-positive cancere ser ut til å være begrenset til visse sekundære områder i hode og hals, spesielt i munn og svelg region, og, på grunnlag av molekyl og epidemiologiske data, har hode- og nakke sekundære blitt betegnet som HPV-relatert eller HPV-urelatert [ ,,,0],6-8]. Ikke alle krefttilfeller ved HPV-relaterte nettsteder er HPV-positive, men inndelingen er nyttig i fravær av informasjon om svulst HPV-status i kreftregistre.
Analyse av HPV-relatert muntlig (orofaryngeal og munnhule) plateepitelkarsinom (OSCC) forekomst i de Surveillance, Epidemiology, og sluttresultatet (sEER) kreftregistre, har identifisert kjønnsforskjeller, men avtagende raseforskjeller i USA [7, 8]. Totalt OSCC forekomst for menn er to til fire ganger at kvinner på tvers av alle raser, men dette varierer noe for de ulike kreft Subsite grupper [8]. Raseforskjeller mellom forekomst av OSCC i hvite og svarte kvinner har i stor grad forsvunnet. Selv om prisen for svarte menn har historisk vært høyere enn for hvite menn, har fallende priser blant svarte menn blitt møtt av en nylig økning i forekomsten av hvite menn [7]. Disse resultatene er imidlertid bare ta opp generelle timelige trender og verken skille mellom alder, periode, og fødselskohort trender eller gjøre implikasjoner om de underliggende biologiske og epidemiologiske årsaker. Flertrinns klonal ekspansjon (MSCE) modeller, en klasse av Markov modeller, fange initiering-promotion-progresjon hypotese tumorigenesis, der normale celler gjennomgå en genetisk transformasjon som fører til klonal ekspansjon, etterfulgt av transformasjoner som fører til kreft [9-12 ]. Ved hjelp av modeller som står for den naturlige historien til kreft er viktig fordi effekten av kreftfremkallende pådrivere eller arrangører resultere i forskjellige tidsmessige trender i aldersspesifikke forekomsten av kreft, som kan utledes fra befolkningen nivå data [12, 13] . MSCE modeller har vist seg å fange tidsmessige mønstre av kreftrisiko og gi innsikt i de underliggende mekanismene som fører til befolkningsnivå kreft forekomst mønstre [11, 12, 14, 15]. Her bruker vi MSCE modeller justert for tidsmessige trender å analysere forekomsten av HPV-relaterte og -unrelated OSCC. Vi viser at MSCE modeller med både perioden og fødselskohort timelig effekter kan bedre identifisere timelige trender og plassere dem i sammenheng med mulige underliggende kreftmekanismer.
Metoder
Data
Vi anser en undergruppe av hode og nakke kreft rapportert til Surveillance, Epidemiology, og sluttresultatet (sEER) kreftregistre. Vi bruker International Classification of Diseases (ICD) koder, som i Chaturvedi et al. [6] og Brown et al. [7, 8] til å gruppere områder til HPV-relatert, HPV-urelaterte unntak for oral tungen, og HPV-urelaterte oral tungen. En fullstendig liste over kodene og områder er gitt i tilleggsinformasjon (S1 File). For korthets skyld vil vi heretter betegne disse undergruppene som HPV-relatert, HPV-urelaterte, og oral tungen, henholdsvis.
Vi bruker seer 9 data 1973-1991, seer 13 data 1992-1999, og seeren 18 data 2000-2012, for å utnytte den økte utvalgsstørrelsen i senere år. Vi viser til dette datasettet som seer Max. Bekymringer som kan oppstå når kombinere disse datasett-relatert til endring raseblanding, urbane /rurale skillelinjer, og den geografiske fordelingen av ny seer registries- minimeres i denne studien ved å utføre egne analyser for hvite menn, svarte menn, hvite kvinner, og svarte kvinner. Bare hvite og svarte løp er vurdert i denne analysen, og vi har ikke stratify av Spansk /ikke-spanske etnisitet; SEER rapporterer forekomst av etnisk opprinnelse bare for alle raser sammen, hvit, og ikke-hvite. Vi anser bare aldre 0-84, som alle tilfeller for alderen 85 og over aggregeres i databasen. Tabell 1 viser det totale antall tilfeller for aldre 0-84 for hver gruppe mellom 1973 og 2012. Case-og befolkningsdata er gitt som supplmentary filer (S2-S17 filer).
To-trinns klonal ekspansjons modeller
to-trinns klonal ekspansjon (TSCE) modellen ble utviklet av Moolgavkar, Venzon, og Knudson [9, 10] for å fange initiering-promotion-progresjon paradigmet. Moolgavkar, Venzon, og Knudson beskrevet innvielse gjennom en ikke-homogen Poisson prosess og klonal ekspansjon og ondartet konvertering gjennom en fødsel-død-mutasjon prosessen, detaljene som er beskrevet i lengden andre steder [9, 10, 12, 16]. Det er fem, muligens aldersavhengig, parametre: innledende antall uinnvidde celler
X product: (0), innledende mutasjonsraten
μ
0 (
t
) , vekst
α product: (
t
) og dødsraten
β product: (
t
) av initierte celler, og ondartet mutasjonsraten
μ
1 (
t
). I figur 1 presenterer vi en skjematisk av modellen, som inkluderer de mulige tidsavhengige effekter av HPV eller andre faktorer på parametrene.
Hvis parametrene
α
,
β
,
μ
0 og
μ
1 er ikke aldersavhengig, de lukkede skjemaløsninger for overlevelse og fare er (1) (2) der (3) (4)
modellen Parametere selv er ikke alle identifiserbare gitte aldersspesifikke insidensdata, men
r
,
p
, og
q
utgjør identifiserbare kombinasjoner. Legg merke til at – (
p
+
q
) er netto klonal celleproliferasjon
α Anmeldelser –
β Anmeldelser –
μ
1 og
pq Anmeldelser = –
αμ
1. Videre og
p
≈ – (
α Anmeldelser –
β
) [17]. Derfor identifiserer vi (multiplikative) effekter på
r
med effekter på initiering, effekter på
p
med effekter på opprykk, og effekter på
q
med effekter på ondartet konvertering .
Under TSCE modell, oppholde tid
T
s
av en svulst, tid mellom tidspunktet for svulst debut (første premaligne mutasjon) og tidspunktet for klinisk påvisning kan tilnærmes ved (5) (så lenge
μ
1 «en og
μ
1
p
2 /
α
) [12, 15, 18].
i det generelle tilfellet av aldersavhengige parametre, er at
α
,
β
,
μ
0 og
μ
1 er vilkårlige funksjoner av
t
, numeriske løsninger kan finnes [19, 20 ], selv om vi ikke vil vurdere dette tilfelle i denne undersøkelsen.
denne modellen formulering kan utvides til tre trinn og andre mer komplekse modeller, og har blitt brukt med hell til en rekke forskjellige krefttyper [11, 12, 14 , 19, 21-27]. Modeller med flere pre-innvielsestrinn-flere «treff» før oppstart-ha forskjellig asymptotisk oppførsel enn de to-trinns modell, og selv om de har vist seg å være passende for kreft som bukspyttkjertelen og tykktarms [12], de to-trinns modellen passer oral cancer data bedre i de fleste tilfeller. En sammenligning av modell passer for to- og tre-trinns modeller er gitt i vedlegget (S1 File).
Alders periode-kohort modeller
Age-periode-kohort (APC) modellene er en klasse av epidemiologiske modeller som brukes til å skille effektene av alder, periode (faktorer som påvirker alle folk i live på et gitt tidspunkt), og fødselskohort (faktorer som påvirker alle personer født i en gitt tidsperiode) gitt prevalens (f.eks HPV prevalens) eller forekomst (f.eks forekomsten av kreft i munnhulen). Den tradisjonelle modellen tar for gitt at insidensen λ er beskrevet av en multiplikativ modell med alder (
A
), punktum (
P
), og fødselskohort (
C
) [ ,,,0],28-31]. Dette blir vanligvis behandlet i logaritmisk form, der passer vi modellen (6) hvor
β
0 er en konstant og
β
A
,
β
P
, og
β
C
er noen funksjoner som skal bestemmes, ofte begrenset til å være diskret funksjoner eller splines
En ulempe med fulle APC-modeller er deres iboende unidentifiability:.
P
=
A
+
C
. For å løse unidentifiability, kan man vurdere bare to effektmodeller, typisk aldersperiode eller alder-kohort, eller begrense alderseffekter for å ha en gitt form, som for eksempel fare funksjon av en MSCE modell, som vi gjør i denne analysen [ ,,,0],11, 12, 15, 29].
Gitt et sett av observerte tilfeller {
x
i
} med tilsvarende befolknings utsatte størrelser {
n
i
}, utlede vi en sannsynlighet for APC-modellen på følgende måte. Vi antar at de observerte hendelsen tilfeller
x
i
for en gitt befolkning alle alder
En
i
ved
P
i
fra fødselskohort
C
i
=
P
jeg Z –
En
i
Poissonfordelt med midlere
μ
i
=
n
i
⋅ λ (
En
i
,
P
i
C
i
), hvor λ er den hendelsen rate funksjon avhengig av parameter
β
0 og funksjoner
β
En
,
β
P
, og
β
C
. Observasjoner antas å være uavhengig, og dermed sannsynligheten for hele datasettet observasjoner {
x
i
} er gitt ved (7)
I dette sammenheng med kreftdiagnose, er tolkningen av alder og kohort effekter grei. I motsetning til dette tidsrom virkning alene representerer en time-of-diagnose effekt, som ikke kan nøyaktig beskrive den historiske virkning av perioden på kreft. Men i konsert med kohort-effekter, blir det et surrogat mål på en persons samlede perioden effekter. Vi følger denne tilnærmingen snarere enn eksplisitt modellering en historisk periode trend-dvs. perioden effekter som dekker alle kalender år siden fødselen-, da dette ville innføre en ekstra identifiability problem.
APC-TSCE hybridmodeller
I en generell APC modell, alder effekter er ikke begrenset, men hvis vi jobber innenfor TSCE rammeverket, kan vi begrense alderseffekter for å få formen på TSCE fare: (8)
Dette lagt begrensning teoretisk løser ikke-identifiability problem i det hele APC modell [15, 29]. I tilfellet med konstante parametere, multiplikativ forutsetning av modellen betyr en forutsetning at perioden og kohort effekter er på frekvensen av oppstart
μ
0 siden
r
=
μ
0
X product: (0) /
α Hotell og
X product: (0) og
α
anses fast : (9)
Men, avhengig av mekanismen av kreftutvikling for en gitt kreft og arten av de risikofaktorene fanget av tidsmessige trender, er det mulig at virkningene for forfremmelse eller ondartede konverteringsfrekvenser i stedet for initiering prisene er mer realistisk. Dermed ved å vurdere litt forskjellige modeller med periode eller cohort effekter som virker på markedsføring eller ondartede konvertering parametere, kan man undersøke effekten av periode og kohort på ulike stadier av kreftutvikling. I denne analysen ser vi på modeller av formen (10)
Her r (
P
,
C
) =
r
·
θ
P product: (
P
) ·
θ
C product: (
C
) der
θ
P Hotell og
θ
C
er naturlige rier,
r
er verdien av r på referanseperioden og årsklasse, og p og q er definert på samme måte.
Parameter estimering
den negative log-sannsynlighet (NLL) for observerte tilfeller {
x
i
} med tilsvarende befolknings utsatte størrelser {
n
i
} under disse modellene er gitt ved (11) der
μ
i
=
n
i
⋅ λ (
r
,
p
,
q
,
P
i
,
C
i
) og {
θ
P
,
θ
C
} er parameterne for den naturlige splinefunksjoner. Den negative log-sannsynlighet, under forutsetninger om hver modell, ble minimert ved hjelp av en Davidon-Fletcher-Powell optimalisering algoritmen i R (v. 3.1) [32], og 95% Wald konfidensintervall for biologiske parametre ble beregnet ut fra den hessiske . Vi bruker Akaike Information Criterion (AIC) som et mål på modell passform. Vi bruker formuleringen AIC = 2 (NLL +
k
) der
k
er antall parametere. Derfor en mer negativ AIC representerer en bedre passform, og ett poeng gevinst i den negative log-sannsynligheten tilsvarer redusere modellen kompleksitet av en parameter.
Usikkerhet kvantifisering ble undersøkt ved hjelp av Markov kjede Monte Carlo (MCMC) metoder ; Spesielt ble en kovariansmatrise for parametrene estimeres og brukes til å lage konfidensintervall for farer og periode og kohort-effekter. Resultater og flere detaljer finnes i supplement (S1 File).
Resultater
Aldersjustert insidens
2 viser aldersjusterte forekomst av muntlig plateepitelkarsinom karsinomer (OSCCs) rapportert i sEER Max (1973-2012) ved sekundært gruppe; prisene er justert til befolkningen i USA i år 2000. For HPV-relaterte nettsteder, forekomst i hvite og svarte kvinner viser liten eller ingen trend. Det synes å være en svak nedadgående trend for svarte menn, men en klar oppadgående trend er sett for hvite menn. For HPV-urelaterte områder, alle fire grupper topp i 1980 og trenden nedover etterpå. Ved muntlig tunge nettsider, har forekomsten av hvite menn holdt seg relativt konstant, svarte menn og svarte kvinner har tendert nedover (litt for kvinner og sterkere for menn), og hvite kvinner har tendert litt opp.
Vær oppmerksom på endring i akser skalere til muntlig tungen kreft.
forekomst av periode og kohort
figur 3 viser OSCC insidensen for utvalgte kalenderår og fødselskullene for hvite menn. I figur 3a, ser det ut til at forekomsten av HPV-relaterte OSCCs økt dramatisk for de fødselskullene mellom 1940 og 1970. Når aldersspesifikke forekomsten er stratifisert etter periode, ser vi en økende trend etter begynnelsen av 1990 (figur 3b). For HPV-urelaterte OSCCs, ser vi en nedgang i forekomsten med hver fødselskohort tiår samt av perioden (Fig 3c og 3d). Årlig variasjon i forekomsten gjør tolkningen av de andre rase-kreft-site par vanskelige, og dermed blir de tilsvarende tall latt til supplement (S1 File).
APC-TSCE modellresultater
Vi begrenset alders effekter form av TSCE fare, og regnes bare aldre 30-84. Vi undersøkte perioden og kohort effekt på våre fullmakter for startfasen
r
, forfremmelse
p
, og ondartet konvertering
q
. Videre, for å tvinge kohort og periode effekter til en mer realistisk form, brukte vi naturlige splines med åtte grader av frihet for cohort effekter og fem for perioden, tilsvarende ca en grad av frihet for tolv og åtte år hhv. Vi valgte en modell for alle demografi i hver av de tre kreft Subsite grupper. Vi er fast bestemt på at perioden og kohort effekt på oppstart (
r
) ga den beste modellen passer for alle tre Subsite grupper som denne modellen ga den laveste AIC for de fleste demografi i hver kategori. En tabell av AIC for de vurderte modellene er vist i tillegget (S1 File). Passer for den valgte APC-TSCE modell til dataene for HPV-relaterte og HPV-urelaterte kreft i hvite menn er plottet i figur 4 som en følgesvenn til figur 3. Modell passer til de andre demografiske og Subsite grupper er inkludert i supplement ( S1 File). For forhold til dette APC-TSCE modell, utstyrt vi standard, ubegrenset APC modell i tillegg; disse resultatene er også vist i tillegget (S1 File).
Prikkene er Seer data, og linjene er modell passer.
I figur 5a-5c, presenterer vi den estimerte modellen fare (aldersspesifikke kreftforekomst funksjon) for HPV-relatert, HPV-urelaterte, og muntlig tunge OSCCs for hver av de fire anses grupper under den modellen som vurderer kohort og periode effekter på
r
. I form av modellparametere, oppstart parameter
r
bestemmer faren sin asymptote nivå, mens fremme parameter
p
avgjør veksten i hinderet i midten voksen alder. Dermed en høyere asymptote tyder på høyere innvielses priser i en gitt demografisk gruppe, og en tidligere og raskere økning i fare i middelalderen antyder høyere opprykk priser. For alle tre OSCC Subsite grupper begynner fare for å øke tidligere for svarte menn enn hvite menn og tidligere for svarte kvinner enn hvite kvinner, og asymptotene for hvite og svarte menn er høyere enn for hvite og svarte kvinner. Dette tyder da høyere opprykk priser i svart, og høyere innvielses priser hos menn. Formen på fare for oral tunge områder er kvalitativt forskjellig fra den for de andre to.
(a) HPV relaterte farer. (b) HPV-urelaterte farer. (C) Muntlige tungen farer. (d) HPV-relaterte cohort effekter. (e) HPV-urelaterte cohort effekter. (F) Muntlige tungen kohort-effekter. (G) HPV-relaterte periode effekter. (h) HPV-urelaterte periode effekter. (i) Oral tunge perioden effekter.
Kohort effekter og stil effekter er plottet for denne modellen i figur 5d-5i. De kohort og periodeeffekter er plottet på en log-skala å understreke at for eksempel en effekt på 0,5 og en effekt på 2 er like forskjellig fra referansen. Å tolke periode og kohort-effekter, oppmerksom på at produktet av de to effektene gir modellert relativ initiering rente, og dermed forekomsten, sammenlignet med medlemmene i referansegruppen, her 1930 fødselskohorten i 1975.
Vi ser at for HPV-relaterte OSCCs, er det en femdobling i forhold kohort effekt for hvite kvinner mellom 1900 og 1930 etterfulgt av en annen femdobling fra 1930 til 1980, en dramatisk endring samlet. Videre, de samlede kohort tendenser for de orale tungen undersider er noe lik de i HPV-relaterte undersider, mens de av HPV-urelatert er forskjellig fra de to andre. Til slutt, alle tre kreft Subsite grupper viser avtagende periode trender for de fleste demografi, selv om perioden effekter for HPV-urelaterte og muntlig tungen OSCC forekomsten av hvite kvinner ikke følger dette mønsteret.
De estimater av biologiske parametere for initiering
r
, forfremmelse
p
, og ondartet konvertering
q
er presentert i tabell 2. verdiene av de biologiske parametre viser noen klare mønstre. For alle tre kreft Subsite grupper, menn har en større initiering
r
enn kvinner, uavhengig av rase, og svarte menn og kvinner har en større kampanje
p
enn sine hvite kolleger. Videre er fremme
p
svært lik for HPV-relaterte og HPV-urelaterte sekundære områder. Som omtalt ovenfor, kan vi se effekten av de estimerte biologiske parametere reflektert i plottet av farene (fig 5a-5c). Som nevnt før, kan en større initiering
r
tilsvarer generelt en høyere endelig fare asymptote (med unntak av svarte og hvite kvinner i HPV-urelaterte plott), siden den asymptotiske verdi av fare
h product: (
t
) er
r
⋅ (-
p
) og avvik i
p
er relativt liten. Videre tilsvarer en større kampanje
p
til en tidligere økning i fare. Vi anslår at oppholde tid
T
s
fra de biologiske parametere: svarte menn og kvinner har kortere Sojourn ganger, og generelt er det opphold tiden kortere for kvinner enn for menn . Hvite menn og kvinner for HPV-relaterte OSCCs er det eneste unntaket.
Diskusjoner
Hovedfunn
Trender i forekomst av kreft hos de tre gruppene av sekundære områder av orofarynx og munnhulen, nemlig HPV-relaterte nettsteder, HPV-urelaterte områder (unntatt for oral tunge), og muntlig tunge områder, synes å være primært drevet av perioden og fødsel kohort effekt på kreft initiering sats heller enn kreft kampanjen hastighet eller ondartet konverteringsfrekvens. For alle tre Subsite grupper, også, men hadde høyere anslått innvielses priser enn kvinner på samme rase, og svarte menn og kvinner hadde høyere anslått forfremmelse priser enn hvite mennesker av samme kjønn. Kreft på HPV-relaterte og HPV-urelaterte nettsteder hadde svært like anslått forfremmelse priser, som var forskjellig fra de av kreft i munn tungen.
De tre Subsite gruppene har i stor grad forskjellige mønstre av perioden og fødselskohort effekter på anslått innvielses priser. HPV-relaterte karsinomer, for eksempel, er funnet å være sterkt kohort drevet i denne analysen, et resultat som er i overensstemmelse med andre funn som forekomsten av seksuelt overførbare sykdommer er vanligvis knyttet til kohort faktorer [33]. Spesielt vi tidligere fant at HPV prevalens seg å være sterkt Cohort drevet [34]. Bruk av alkohol og tobakk er også sterkt årsklasse drevet, og kohort trender i bruken [35, 36] er rimelig konsistent med de estimerte kohort trender for HPV-urelaterte kreft i munnhulen. Selv om den generelle mønstre mellom det sekundære gruppene er forskjellige, det er noen likheter. Perioden effekter for alle tre nettstedene har lignende baner, med unntak av hvite kvinner, noe som kan være relatert til deres lavere forekomst. I tillegg er kohort effekter for de muntlige tunge områdene er lik, hvis mindre markert enn de som for HPV-relaterte nettsteder, for alle demografiske grupper, men hvite kvinner. Dette funnet kan tyde etiologien av kreft på den muntlige tungen nettsteder kan også bli påvirket av endringer i seksuell atferd.
Utskillelsen av kohort og periode effekter i denne analysen viser noen trender som ikke var synlig fra alders justerte forekomst alene. Spesielt de aldersjusterte priser for HPV-relaterte OSCCs i hvite kvinner forblir nesten konstant, men denne analysen tyder på at dette tilsynelatende mangel på trenden står i motsetning til en kombinasjon av økende kohorten og minkende periode trender. En lignende effekt er sett for de aldersjusterte tallene for oral tungen kreft for hvite menn. Trender i aldersjusterte forekomsten kan være et resultat av faktorer som påvirker alle i en gitt tidsperiode, eller mer subtilt, være forårsaket av endringer mellom en fødselskohort til den neste. Man kan begynne å se effekten av disse faktorene når plotting aldersspesifikke forekomsten stratifisert etter ulike tidsperioder eller fødselskullene, som vi gjør for hvite menn for HPV-relaterte og HPV-urelaterte Subsite grupper i figur 3. Trender i periode eller fødselskohort for aldersspesifikke forekomsten kan enten overdrive trender i den aldersjusterte insidensen når perioden og fødselskohort trender justere eller maskeres når trendene er motstridende. Men utviklingen i perioden og kohort noen ganger være vanskelig å se i data alene, spesielt for relativt sjeldne sykdommer som har stor variasjon i forekomst, og så resultatene av aldersperiode-kohort-modeller er spesielt verdifull.
som vi så i figur 5 begynner modellen fare for å øke tidligere i livet for svarte menn og kvinner for alle det sekundære grupper, noe som gjenspeiles i de høyere anslått kreft forfremmelse priser for disse demografi. Selv om man kan, om du så bare på HPV-relaterte figur, formodning om at høyere oral forekomst av HPV blant svarte amerikanere kan være årsaken, virker det mer sannsynlig, tar analysen av de to andre gruppene i betraktning at det er en faktor andre forskjeller i de to populasjoner (røyking, drikking eller andre risikofaktorer og eksponeringer). Videre menn av begge raser har høyere risiko enn kvinner på samme rase, noe som gjenspeiles til dels i høyere anslått forekomst av kreft initiering. Igjen, selv om dette er i samsvar med menn har høyere oral forekomst av HPV enn kvinner, konsistens på tvers av det sekundære grupper tyder på at denne effekten kan være mer sannsynlig på grunn av de underliggende forskjeller i biologi.
Analyse av den estimerte biologiske parametere for de tre gruppene, fremming parameter
p
spesielt, tyder på at HPV-relaterte og HPV-urelaterte kreft er forskjellig fra kreft i munn tungen. Interessant, de estimerte tallene for opprykk
p Hotell og The Sojourn tider er svært lik mellom HPV-relaterte og HPV-urelaterte OPSCCs og er ganske forskjellig fra muntlig tungen kreft, som ser ut til å utvikle seg mer langsomt; mellom opphold tid for den muntlige tunge områder er ca 2-5 år lenger enn de to andre. Likheten mellom HPV-relaterte og HPV-urelaterte opprykk parametere og estimerte Sojourn ganger tyder på at kreft dynamikk er svært lik for disse områdene når svulsten har blitt satt i gang, enten ved HPV, alkohol og tobakk, eller andre årsaker. Denne likheten kan synes å være i kontrast med de kjente forskjeller i overlevelse etter kreft mellom HPV-relaterte og HPV-urelaterte kreft [1], men andre enn frekvensen av tumorvekst faktorer påvirker overlevelse.
Sammenligning med annen litteratur
for å bedre forstå hvis forskjellene mellom de forfremmelse parametrene på de ulike Subsite grupper av orofarynx og munnhulen er signifikant (HPV-relatert: -0,20 til -0,25; HPV-urelatert: -0,20 til -0,29; oral tungen: -0,12 til -0,19), vi sammenligner med funn fra kolorektal og esophogeal adenokarsinom. Estimater av kampanjen parametere for kolorektal adenokarsinomer i USA (SEER) var -0,14, -0,19 og -0,20 for menn i proksimale colon, distal kolon og rektum, og -0,14, -0,18 og -0,18 for kvinner [ ,,,0],37]. Estimater av kampanjen parameter
p
for esophageal adenokarsinom (SEER) i hvite menn og kvinner varierer fra -0,16 til -0,20 [22]. Derfor foreslår denne analysen at ikke bare ser vi store forskjeller mellom dynamikken i oral tungekreft og andre nettsteder, men også blant de demografiske for hver sekundært gruppe.
At kampanjen parameter for kreft i munn tungen er signifikant forskjellig fra den for de andre to er i samsvar med funnene i andre nylige studier [8, 38, 39] som er observert at mønstre av alders- og kjønnsspesifikke forekomst av munn tungen kreft så ut til å skille den fra de andre områdene . Dette har ført til forslag om at kreft i munn tungen kan ha en annen etiologi fra enten røyke og drikke [38] eller HPV [38, 39], muligens relatert til bakteriell eller viral infeksjon eller genetiske avvik [8, 38]. Vår analyse av perioden og kohort effekter tyder på at endringer i oral tungen kreftforekomst etter fødselskohort er noe lik de for HPV, noe som kan tyde på at etiologien av oral tungen kreft er også knyttet til endrede seksualnormer og praksis.
Styrker og begrensninger
Som med alle matematisk modell, modellering rammeverket som ligger til grunn denne analysen er en forenkling av komplekse biologiske fundamentet for tumordannelse og dermed forsømmer en rekke relevante faktorer. I tillegg, som med andre seer-baserte studier, er vårt arbeid begrenset av usikkerheten i klassifisering av områder som antas HPV-relatert eller HPV-irrelevant. Tilsvarende er denne analysen begrenset av mangel på alkohol og tobakk forbruksdata i seer, som utelukker muligheten av å kontrollere for disse viktige risikofaktorer.
Bruk av en flertrinns modell forankret i biologi av systemet,
