Abstract
Mål
MET er en reseptor stede i membranen av NSCLC celler og er kjent for å fremme celleproliferasjon, overlevelse og migrasjon.
MET
genkopitallet er et felles genetisk forandring og hemming o MET fremstår som en lovende målrettet terapi i NSCLC. Her har vi som mål å kombinere i en meta-analyse, data på effekten av høy
MET
genkopitallet på total overlevelse av pasienter med resected NSCLC.
Metoder
to uavhengige etterforskere søkt parallelle søkestrategier med begrepene «MET og lungekreft», «MET OG NSCLC», «
MET
genkopitallet og prognose» i PubMed til januar 2014. Vi valgte studier som undersøkte sammenslutning av
MET
genkopitallet med overlevelse hos pasienter som fikk kirurgi.
Resultater
Blant 1096 titlene som ble identifisert i det første søket, vi hentet 9 studier på retrospektive kullene med tilstrekkelig opphentbare data angående virkningen av prognostisk
MET
genkopitallet på overlevelse av pasienter med NSCLC. Ut av disse, 6 brukes FISH og de resterende tre brukes RT PCR for å vurdere
MET
genkopitallet i primærtumor. Vi beregnet jeg
2 statistikk for å vurdere heterogenitet (I
2 = 72%).
MET
genkopitallet spådd verre totaloverlevelse når alle studier ble kombinert i en tilfeldig effekt-modell (HR = 1,78, 95% KI 1,22 til 2,60). Da bare de studier som hadde minst 50% av adenokarsinom pasienter i deres populasjoner ble inkludert, var effekten signifikant (fem studier, HR 1,55, 95% CI 1,23 til 1,94). Dette var ikke sant når vi inkluderte bare studier med ikke mer enn 50% av pasienter med adenokarsinom histologi (fire studier HR 2,18, 95% KI 0,97 til 4,90).
Konklusjoner
Høyere
MET
genkopitallet i den primære svulsten på diagnosetidspunktet spår dårligere resultat hos pasienter med NSCLC. Dette prognostisk effekt kan være adenokarsinom histologi bestemt
Citation. Dimou A, Non L, Chae YK, Tester WJ, Syrigos KN (2014)
MET
genkopitallet Spår Verre Total overlevelse hos pasienter med ikke-småcellet lungekreft (NSCLC); En systematisk oversikt og meta-analyse. PLoS ONE ni (9): e107677. doi: 10,1371 /journal.pone.0107677
Redaktør: Srikumar P. Chellappan, H. Lee Moffitt Cancer Center Research Institute, USA
mottatt: 8 mars 2014; Godkjent: 19 august 2014; Publisert: 18.09.2014
Copyright: © 2014 Dimou et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. Den forfatterne bekrefter at alle data som underbygger funnene er fullt tilgjengelig uten restriksjoner. Alle data som ble brukt i dette manuskriptet har blitt hentet fra publiserte artikler som er oppført i referansene og kan bli funnet i Pubmed nettstedet
Finansiering:.. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
konkurrerende interesser:. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) er den ledende årsak til kreft dødsfall på verdensbasis [1] . Nåværende behandling for metastatisk sykdom er i stor grad avhengig ledsager analyse av vev og består av målrettet biologisk behandling når en driver mutasjon er tilstede eller konvensjonell kjemoterapi ved fravær av en antatt mål [2] – [4]. Sensibiliserende mutasjoner i tyrosin kinase domene av den epidermale vekstfaktor-reseptor (EGFR) eller translokasjoner som involverer anaplastisk lymfom kinase (ALK) og ROS1 forutsi respons på EGFR-tyrosinkinase-inhibitorer (TKI) og ALK inhibitorer hhv. På den annen side, som klinisk nytte av kjemoterapi med platina dubletter har nådd et platå, blir det klart at ytterligere identifisering av mulige mål og optimalisering av målrettede terapistrategier holder forutsetningen for forbedring i kliniske resultater.
MET-reseptoren har blitt karakterisert som et transmembran reseptor som blir aktivert av hepatocytt-vekstfaktor (HGF). I NSCLC MET kan være til stede i behandlingsnaive tilfeller [5], men det kan også oppstå etter behandling med TKI hvor den formidler sekundær motstand mot EGFR inhibering [6]. MTT-reseptoren fører til proliferasjon og inhibering av apoptose med aktivering av nedstrøms PI3K /AKT og ERK trasé [7], [8], mens det fremmer metastase via STAT-system av transkripsjonsfaktorer [9], [10]. Gitt betydningen av MET i biologi NSCLC, har visse MET spesifikke hemmere blitt foreslått som mulige behandlinger med lovende innledende resultater. Tivantinib, en tyrosin kinase inhibitor i kombinasjon med erlotinib ble funnet å forlenge progresjonsfri overlevelse (PFS) sammenlignet med erlotinib alene i en fase II-studie av pasienter med ikke-plateepitel NSCLC [11]. På den annen side kombinasjonen av erlotinib med onartuzumab, en MET-spesifikt monoklonalt antistoff forlenget PFS og OS sammenlignet med erlotinib alene hos pasienter med MET-positiv NSCLC [12].
Gene kopi forsterkning er en vanlig mekanisme for MET overekspresjon og det kan påvises med revers transkriptase polymerasekjedereaksjon (RT PCR) eller fluorescens in situ hybridisering (FISH). En rekke studier har undersøkt den prognostiske rollen
MET
genet kopi forsterkning i NSCLC. I denne systematiske og meta-analyse, ønsker vi å kvantitativt vurdere effekten av høy vs lav
MET
genkopitallet på total overlevelse av pasienter med resected NSCLC.
Metoder
utvalgs~~POS=TRUNC kriteriene~~POS=HEADCOMP
Vi inkluderte studier som vurderes
MET
genkopitallet med RT PCR, fisk eller fisketilsvarende hos pasienter med NSCLC som gjennomgikk kirurgiske reseksjoner. I tillegg bare de studiene som rapporterte farer ratio (HR) for økt
MET
genkopitallet på overlevelse eller gitt tilstrekkelige data til å beregne HR ble inkludert. Vi ekskluderte studier ikke publisert i sin helhet på engelsk.
Søkestrategi og studerer identifikasjon
Vi inn begrepene «møtte og lungekreft», «møtte OG NSCLC», «
MET
genkopitallet og prognose «i MEDLINE gjennom januar 2014. To forfattere (AD og LN) anmeldt sammendragene fra søket og valgt de kvalifiserte studier i full offentliggjøring gjennomgang. I den andre fasen av gjennomgangen, de samme forfatterne valgte studier som oppfyller alle kriteriene studien. I tillegg har vi tatt med i søket alle bibliografier de identifiserte studiene. Ved uenighet, ble studien inkluderes eller ekskluderes på bakgrunn av konsensus av alle bidragsytere. Når det gjelder publikasjoner med overlappende populasjoner, ble bare publikasjonen med mer komplett data inkludert.
Data utvinning
To forfattere (AD og LN) hentet HR for total overlevelse med den medfølgende 95 % CI som effektmål fra de identifiserte studiene. I tillegg relevante clinicopathologic data inkludert antall deltakere, i år med diagnose, utgivelsesår, de histologiske typer, TNM stadium, median alder, rase og kjønn av deltakerne ble samlet. Vi registrerte pasienter som opprinnelig var inkludert i enkelte studier, men ikke i den endelige analysen. Vi evaluerte metoder seksjon i hver inkluderte studie og bemerket den nøyaktige analysen av MET genkopitallet vurdering samt terskelen høy MET genkopitallet gjenkjenning.
Vurdering av datakvalitet
Hver medfølgende studien ble gitt en kvalitetspoeng på grunnlag av en kvalitetsvurdering verktøy opprinnelig beskrevet i studien av Stål et al [13]. Kort fortalt alle bidragsytere vurderes hver enkelt studie i hver av fire domener, inkludert vitenskapelig design, beskrivelse av metoder, analyse av data og generalizability av resultatene. Hver kategori fikk en score på 0-10 og score ble tilsatt til en maksimal poengsum på 40. Sluttresultatet ble beregnet som en prosentandel som varierer 0-100% med høyere score tyder på bedre datakvalitet.
Statistisk analyse
en skog tomten ble brukt til å samle timer fra univariate analyser av enkeltstudier i et sammendrag HR av effekten av høy
MET
genkopitallet på overlevelse. Det jeg
2 test ble brukt for å vurdere heterogenitet mellom studiene. I tilfelle av I
2 50%, ble sammendraget HR og den medfølgende 95% CI beregnet med en tilfeldig effekter modell, mens vi brukte en fast effekter modell i tilfelle av lav heterogenitet som er definert av I
2 ≤50%. Vi så for publikasjonsskjevhet ved hjelp av en trakt plot. Statistisk signifikans ble definert ved nivået på 0,05. All statistikk ble utført med RevMan 5.2.8 ned fra Cochrane nettsted (https://tech.cochrane.org/revman/download).
Resultater
Study utvalg Tomt Salgs
Vår første søket identifiserte 1096 titler. Etter gjennomgang av tilsvarende sammendrag ekskluderte vi 1020 publikasjoner for å være vurderinger eller kasusrapporter, for å fokusere på cellelinjer eller ikke-mennesker, som ikke er relevant for MET-reseptoren, som ikke er relevant for NSCLC, eller på grunnlag av språk kriterier (figur 1). Etter den første vurderingen vi identifisert 76 studier som vi utførte fullstendige vurdering. Fra denne undergruppe av studier vi valgt 9 til å bli inkludert i oppsummeringen analyse etter 67 unntatt for ikke inkludert total overlevelse analyse, ikke vurderingen av genkopitallet, ikke rapportere farer forhold og inneholdende overlappende data (figur 1). Vi fant tre studier som er utført overlevelsesanalyse av høye
MET
genkopitallet svulster, men ikke rapporterer HR [14] – [16]. Jin et al [15] rapporterte data om 141 kirurgisk reseksjon stadium I adenokarsinomer; De fant at høyere MET genkopitallet er assosiert med dårligere total overlevelse (p = 0,01) og progresjonsfri overlevelse (p 0,001), likevel var det ingen HR rapportert. På den annen side, Tanaka et al [16] har studert
MET
genkopitallet i 136 kirurgisk resekterte lunge adenokarsinomer og benyttes både PathVysion og Cappuzo system for å definere høy og lav
MET
genkopitallet Antall. Med den tidligere metodikk, etterforskerne identifisert en dårligere total overlevelse med høyere
MET
genkopitallet (p = 0,03), mens den sistnevnte metoden ingen sammenheng ble funnet mellom
MET
genkopitallet og total overlevelse (p = 0,22). Endelig Okuda et al [14] studerte
MET
genkopitallet med RT PCR i en asiatisk befolkning på 213 pasienter og ved å bruke en klippepunktet av tre
MET
genkopier rapporterte en kortere samlet overlevelse hos pasienter med høyere genkopitallet
Studie egenskaper
Vi identifiserte totalt ni studier [17] – [25]. oppfylle alle kriteriene for å være med i metaanalyse (tabell 1). Det var seks studier i asiatiske og tre i ikke-asiatiske populasjoner, fire studiene inkluderte tilfeller diagnostisert før 2004 kun tre studier vurdert
MET
genkopitallet med RT PCR, fire med fisk og to med sølv in situ hybridisering (SISH). SISH utnytter lysmikroskopi i stedet for fluorescensen som muliggjør samtidig evaluering av genkopitallet og cellemorfologi, mens på samme tid gjør det mulig for signal bevaring i en lengre tid sammenlignet med fisk. Kvalitet analyse viste at alle studier, men en hadde sammenlignbare kvalitetspoeng. I sammendraget, de fleste av studiene tilstrekkelig beskrevet kriteriene for studiepopulasjonen, inkludert pasient demografi, avslørte kilden til vevet, beskrev metoden for
MET
genkopitallet vurderings, studiedesign, målene og
MET
genkopitallet positivitet kuttet (Sjekkliste S1). Begrensninger for å studere kvalitet inkludert observasjons design, manglende blinding, mangel på positive og negative kontroller, mangel på informasjon om manglende saker og vev håndtering (tabell S1). Gå et al [24] rapporterte farer forholdet hos pasienter med plateepitelhistologi bare (n = 97 ut av den opprinnelige kohort av 180 pasienter).
Survival analyse
Vi kvantifisert sammendraget effekten av høy
MET
genkopitallet på pasientens overlevelse ved bruk av en tilfeldig effekt modell som er vist i skogen plottet i figur 2. Heterogenitet i alle studier er statistisk signifikant (i
2 = 72%, p = 0,0003) og netto HR og 95% KI 1,78 (1,22 til 2,60) indikerer en dårligere total overlevelse med høyere
MET
genkopitallet.
sensitivitetsanalyse
Vi prøvde å forklare den observerte heterogenitet med hensyn til ulike befolknings egenskaper i ulike studier. Vi fant en negativ nettoeffekt på
MET
genkopitallet på overlevelse i studier med asiatiske populasjoner (HR = 2,31 95% KI 1,31 til 3,79), i studier hvor det rapporteres histologi var adenokarsinom i mer enn halvparten av tilfeller (HR = 1,55 95% KI 1,23 til 1,94), i studier som brukte FISH (HR = 1,48 95% CI 1.6 til 2.6) og i studier hvor pasientene ble diagnostisert før 2004 (HR = 1,70 95% KI 1,34 til 2,16) (tabell 2). I motsetning var det ingen statistisk signifikant nettoeffekten av
MET
genkopitallet på total overlevelse i studier med ikke-asiatiske populasjoner, studier der adenokarsinom histologi ble rapportert i mindre enn halvparten av tilfellene, og i studier hvor RT PCR ble brukt til å vurdere
MET
genkopitallet (tabell 2).
publiseringsskjevheter
til slutt, vi forsøkt å anslå risikoen for publikasjonsskjevhet med en trakt plott (figur 3). Selv om det synes å være en sammenheng mellom studiet størrelse og effekter estimat som legger til noen asymmetri til tomten, er det fire studier som ikke når statistisk signifikans.
Diskusjoner
i denne studien anmeldt vi litteraturen på
MET
genkopitallet og potensialet tilknytning til overlevelse hos pasienter med kirurgisk reseksjon NSCLC. Vi videre kombineres tilgjengelige data i en meta-analyse og funnet en kumulativ farer ratio på 1,78 indikerer dårligere total overlevelse med høyere
MET
genkopitallet i denne pasientgruppen. I subgruppeanalyse asiatisk ethnicity, FISH metodikk, adenokarsinom histologi og diagnoseår tidligere enn 2004 var indikatorer for en negativ effekt av MET genkopitallet på overlevelse. Vi vurderte heterogenitet på tvers av ulike studier med jeg
2 statistikk og fant signifikant heterogenitet når alle studier ble inkludert i analysen. Interessant, heterogenitet var lav blant studier inkludert det meste adenokarsinom tilfeller blant studier som inkluderte pasienter diagnostisert før 2004.
Den negative effekten av høyere
MET
genkopitallet på total overlevelse av pasienter med NSCLC kan forklares ved rolle MET i kreft biologi. Blant de ulike nedstrøms trasé aktiveres av MET, er JAK /STAT kaskade av særlig betydning for å fremme cellemotilitet, migrasjon og metastasering [26], [27]. I vår studie kun studier på pasienter som fikk kirurgi var involvert. Dessverre finnes det et betydelig antall av disse pasientene vil få tilbakefall til tross for en R0 reseksjon, og vil til slutt dø av sykdommen. Det er mulig at pasienter som opplever tilbakefall etter en R0 reseksjon, har høyere metastatiske potensial og derfor okkulte metastaser på tidspunktet for operasjonen. I denne sammenheng, høyere
MET
genkopitallet kan identifisere en undergruppe av pasienter med høyere metastatisk potensial.
Det finnes en rekke plausible forklaringer på resultatene av sensitivitetsanalyse i dagens meta -analyse. Først, ble studier som inkluderer pasienter diagnostisert før 2004 publisert tidligere innføre en potensiell etterslep skjevhet i tolkningen av dataene [28]. Alternativt adjuvant kjemoterapi ble etablert etter 2004 for pasienter etter reseksjon i tilfelle av fase II, III, eller IB med ugunstige prognostiske faktorer [29]. Potensiell bruk av adjuvant kjemoterapi hos pasienter diagnostisert etter 2004 kan ha tilbakevist den prognostiske betydningen av
MET
genkopitallet i denne undergruppe av studier og økt heterogenitet. I tillegg dual positivitet for
MET
genamplifisering og
EGFR
mutasjoner kan forvirre resultater etter 2004 ved behandling med en EGFR TKI inhibitor etter sykdomsprogresjon. Effekten av dual positivitet for
MET
genamplifisering og
EGFR
mutasjoner kan forklare de ulike effektene av økt
MET
genkopitallet på prognose mellom asiatiske og ikke-asiatiske populasjoner. Det er mulig at annen effekt av høy
MET
genkopitallet på overlevelse i pasientpopulasjoner med forskjellige clinicopathologic egenskaper kan gjenspeile forskjeller i andre baner som modifiserer den MET veien.
Det er ikke klart hvordan biologi MET reseptoren skiller mellom adenokarsinom og plateepitelkarsinom i NSCLC. En mulighet er at flere histotype spesifikke genetiske endringer kan påvirke nettoeffekten av MET, eller regulere MET uttrykk. Krishnaswamy et al [30] rapporterte tilstedeværelse av germline mutasjoner i semaphorin del av MET reseptoren forekommer fortrinnsvis i asiatiske populasjoner og plateepitelkarsinom. Tilstedeværelsen av N375S, de vanligste mutasjonen i denne gruppen av mutasjoner reduserer affiniteten til reseptoren MET til hepatocytt-vekstfaktor, og er assosiert med resistens overfor inhibering med MET MET inhibitor SU11274. Det er i stor grad ukjent om slike mutasjoner eller andre MET regulering molekyler står for den observerte forskjellen i sammenhengen mellom høyt
MET
genkopitallet og overlevelse.
Hemming av MET er i dag mulig liten tyrosin kinase hemmere som tivantinib eller med monoklonale antistoffer som onartuzumab. Tivantinib som vist på Marquee rettssaken [31], [32] forlenger progresjonsfri overlevelse, men ikke total overlevelse når den kombineres med erlotinib sammenlignet med erlotinib alene i forbehandlet uselektert befolkning med ikke-plateepitel NSCLC. En subgruppeanalyse i MET-positive ved immunhistokjemi pasientene viste nytte både i progresjonsfri overlevelse og total overlevelse. På en lignende måte, den MetLung studien [33], sammenlignet onartuzumab i kombinasjon med erlotinib sammenlignet med erlotinib alene i MET-positive ved immunhistokjemi forbehandlet populasjon av pasienter med NSCLC, uavhengig av histologisk type. Tatt i betraktning resultatene fra dagens meta-analyse vil det være interessant å se om den potensielle nytte onartuzumab er til stede i alle MET-positive pasienter eller begrenset til MET-positive pasienter med adenokarsinom bare. Den MetLung Studien ble stengt før tiden basert på data fra interimanalysen som viste ingen forskjell i total overlevelse som var den primære utfallet [33]. Interessant, det ble nylig presentert i 2014 ASCO Årsmøte at crizotinib viste effekt hos pasienter med FISH bevist
MET
forsterkning i en fase I studie [34]. Disse to studiene generere en hypotese om at
MET
forsterkning status kan være en bedre prediktiv biomarkør for MET målrettet terapi i forhold til protein uttrykk ved immunhistokjemi. Vi identifiserte betydelig heterogenitet når alle de identifiserte studiene er inkludert i meta-analyse. Mulige årsaker til heterogenitet kan være populasjoner med forskjellige demografi, mulig forstyrrelser av
MET
genkopitallet prognostisk effekt og adjuvant kjemoterapi samt pre-analytisk og analytisk variasjon på tvers av ulike studier. For eksempel, klippepunktet for høy
MET
genkopitallet i området mellom 3 og 5, mens noen studier bruk in situ hybridisering og andre RT PCR. I tillegg er bruk av arkiv vev utgjør en potensiell risiko for tap av signal i fisk og RT PCR-analyser. Interessant, fant vi at de studiene der de fleste av pasientene var av adenokarsinom histologi var relativt homogene som var studier hvor pasientene ble diagnostisert før 2004.
Det finnes en rekke begrensninger i denne meta-analysen. Først er det en meta-analyse av retrospektive studier og derfor bærer skjevheter i retrospektiv utformingen av de enkelte studiene. For det andre er det antall studier liten økning av type I-feil. I tillegg observerte vi en asymmetri mønster på trakten plottet. Asymmetri i trakt plott er vist ved en korrelasjon mellom prøvestørrelsen og et estimat av utfallet effekt, og det indikerer tilstedeværelsen av publikasjonsskjevhet, heterogeniteten, eller alternativt kan være et resultat av tilfeldige feil [28]. I vår meta-analyse er det en betydelig andel av studier som rapporterer ingen signifikante resultater statistiske (fire av ni). Hvis bare publikasjonsskjevhet utgjør trakten tomten asymmetri, vil man forvente flere studier som viser en sammenslutning av
MET
genkopitallet med total overlevelse, enten positiv eller negativ. Derfor tror vi at heterogenitet på tvers av studier står delvis for den observerte asymmetri. Til slutt var det tre studier som ikke var involvert i metaanalysen fordi ingen farer forholdet ble rapportert [14] – [16]. Likevel er det lite sannsynlig at utelatelse av disse studiene har endret den kumulative effekten av høyt
MET
genkopitallet på overlevelse som de begge rapporterer en positiv signifikant effekt på total overlevelse og de begge har stort sett eller bare pasienter med adenokarsinom histologi.
i konklusjonen, her presenterer vi en meta-analyse av ni retrospektive studier som analyserer den prognostiske effekten av
MET
genkopitallet i NSCLC. Vi foreslår at verre total overlevelse hos pasienter med høyere genkopitallet kan være histotype konkret og genererer en hypotese om at pasienter med adenokarsinom og høy
MET
genet kopi numbermight potensielt ha nytte av adjuvant kjemoterapi etter reseksjon.
Hjelpemiddel Informasjon
Tabell S1.
doi: 10,1371 /journal.pone.0107677.s001 plakater (XLSX)
Sjekkliste S1.
PRISMA Sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0107677.s002 plakater (DOC)
