Abstract
Mål
For å identifisere pasientgrupper som har størst behov for behandling på tvers av prostatakreft sykdom kontinuum, vi utviklet en ny dynamisk overgang modell basert på risiko for sykdomsutvikling og dødelighet.
Design og utfallet målinger
Vi modellert flyt av pasientgrupper gjennom åtte prostatakreft kliniske tilstander (grunnfondsbevis) som er preget av status for primærtumor, tilstedeværelse av metastaser, tidligere og nåværende behandling og testosteronnivå. Simuleringer brukes publisert amerikanske forekomst for hvert år fra 1990. Progresjon og dødelighet ble avledet fra publiserte kliniske studier, meta-analyser, og observasjonsstudier. Modell utganger inkludert forekomst, utbredelse og dødelighet for hver grunnfondsbevis. Virkningen av nye behandlinger ble modellert i tre forskjellige scenarier:. Metastatisk kastrering resistent prostatakreft (mCRPC), ikke-metastatisk CRPC (nmCRPC), eller begge
Begrensninger
Modellen Resultater og anslått forekomsten av prostatakreft som 2.219.280 i USA i 2009 og 3.072.480 i 2020, og forekomsten av mCRPC som 36 100 og 42 970 kroner. Total dødelighet i prostatakreft ble anslått til 168 290 i 2009 og 219 360 i 2020, med 20,5% og 19,5% av disse dødsfallene, henholdsvis, forekommer hos menn med mCRPC. Hoveddelen (86%) innfallsstrømningen inn mCRPC tilstander var fra nmCRPC kliniske tilstand. I scenariet med nye tiltak for nmCRPC stater, er det progresjon til mCRPC redusert, og dermed redusere mCRPC forekomsten med 12% i 2020, med en vedvarende nedgang i mCRPC dødelighet. En begrensning av modellen er at den ikke anslå prostatakreft spesifikk dødelighet.
Konklusjon
Modellen opplyser klinisk studie design for prostatakreft ved å tallfeste resultatene i grunnfondsbevis, og demonstrerer effekten av en effektiv terapi brukt i en tidligere klinisk tilstand av nmCRPC på forekomsten av mCRPC sykelighet og påfølgende dødelighet
Citation. Scher HI, Solo K, Valant J, Todd MB, Mehra M (2015) Utbredelse av prostatakreft kliniske States og dødelighet i USA: anslag med et dynamisk Progresjon modell. PLoS ONE 10 (10): e0139440. doi: 10,1371 /journal.pone.0139440
Redaktør: Stephanie Filleur, Texas Tech University Health Sciences Center, UNITED STATES
mottatt: 19 januar 2015; Godkjent: 14 september 2015; Publisert: 13 oktober 2015
Copyright: © 2015 Scher et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter filer
Finansiering:. analysene ble finansiert av Janssen Global Services. Lexidyne gitt støtte i form av lønn for forfattere KS og JV, Janssen Global Services gitt støtte i form av lønn for forfattere MT og MM, men verken Selskapet hadde noen ekstra rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere eller utarbeidelse av manuskriptet. De spesifikke roller disse forfatterne er formulert i § «forfatter bidrag «
Konkurrerende interesser. MT og MM er ansatte i Janssen Global Services, der selskapet gitt midler mot denne studien. KS og JV er ansatte i Lexidyne opptre som konsulenter til Janssen. HS har fått forskningsmidler fra Prostate Cancer Foundation samt fra Aragon, Bristol-Myers Squibb, Exelixis, Janssen Research Utvikling, Janssen Global Services, BIND Therapeutics, og Medivation; har fungert som en kompensert konsulent /rådgiver til BIND Therapeutics, dendreon, Endo /Orion Pharmaceuticals, Ferring Pharmaceuticals, Genentech, Novartis, Ortho Biotech Oncology Research Utvikling (nå Janssen Research Johnson Pharmaceutical Research Utvikling, Medivation, Millennium Pharmaceuticals, og Takeda Pharmaceutical Company, Pfizer. Hans institusjon, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, har fått forskningsmidler fra Prostate Cancer Foundation. Det finnes ingen patenter, produkter under utvikling eller markedsført produkter relatert til denne studien å erklære. Dette endrer ikke vår tilslutning til alle de PLoS ONE politikk på deling av data og materialer.
Innledning
Prostatakreft er en vesentlig årsak til sykelighet og dødelighet i USA. Med en anslått forekomst av 233.000 nye tilfeller og 29,480 dødsfall i 2014, er det hyppigst diagnostisert kreft og andre hyppigste årsaken til kreft dødsfall i amerikanske menn [1]. Prostata-spesifikt antigen (PSA) -basert deteksjon strategier er nå mye brukt i USA, med det resultat at de fleste menn er diagnostisert med sykdommen klinisk begrenset til kjertel [2]. Dette har også ført til tidligere inngrep, og i parallell, fallende dødelighet, selv om den samlede effekten av tidlig diagnose er kontroversielt [3]. I tillegg, for mange menn diagnostiseres med prostatakreft, er risikoen for kreft-relaterte symptomer, metastaser, og død på grunn av sykdommen er lav. En utfordring i å sette forventninger til klinisk resultat og pålitelig vurdering av prognose er det prostata kreft er en dynamisk sykdom som endrer seg over tid som en funksjon av de iboende egenskapene til tumoren, pasientfaktorer, og de spesifikke terapier hvor tumoren er blitt utsatt for.
Forstå prognosen for pasientgrupper på ulike punkter i prostatakreft sykdom kontinuum er viktig å lede ledelse og forbedre pasientens utfall, et problem ikke løses ved tradisjonelle iscenesettelse systemer eller nomogrammer. I 2000 har vi foreslått en dynamisk progresjon modell som partisjonert både ubehandlet naturhistorie og etterbehandling historie av prostatakreft sykdom kontinuum fra diagnose til død inn i forskjellige kliniske tilstander [4]. Hver stat representerer en klinisk signifikant milepæl og viktig beslutning punkt som er lett gjenkjent av pasienter, leger og forskere. Den dynamiske utviklingen av pasienter gjennom disse kliniske tilstander over sykdommen kontinuum har blitt beskrevet [4-6]. Her presenterer vi en dynamisk modell som kvantifiserer antall pasienter diagnostisert med prostatakreft i hvert klinisk tilstand ved hjelp av publiserte data på kumulativ sykdom forekomst, progresjon og dødelighet. Målet var å utvikle et sykdomsutvikling modell for å identifisere pasientgrupper har størst risiko for sykdomsutvikling og /eller dødelighet og dermed fokusere klinisk forskning. Brukes til å utforske ulike kliniske scenarier, kan modellen bidra til å avklare effekten av nye legemiddel /diagnostikk på fremtidige prostatakreft sykdom outlook. I tre forskjellige hypotetiske scenarier illustrerer vi virkningen av å innføre nye livsforlengende behandling for ikke-metastatisk og metastatiske sykdomstilstander. Vi viser at å utvikle tiltak for ikke-metastatisk kastrering resistent prostatakreft (nmCRPC) bør være en prioritet for klinisk forskning.
Metoder
Prostate Cancer Clinical statene og datakilder
de åtte prostatakreft kliniske sykdomstilstander ble oppdatert fra den opprinnelige publiserte beskrivelse [4] og på linje med behandling algoritmer for gjeldende kliniske retningslinjer basert på terapeutiske fremskritt [2]. De kliniske tilstand definisjoner er basert på status for primærtumor, nærvær eller fravær av detekterbare metastaser, tidligere og nåværende behandling (inkludert cytotoksisk behandling), og serumtestosteronnivåer (ikke-kastrering /kastrering). Individuelle forsøk ble tildelt en bestemt stat basert på studien kriteriene. For systemisk behandling, bare de som hadde mottatt regulatorisk godkjenning innen 2009 (det siste året av modell innganger) ble inkludert. En detaljert definisjon av hver prostatakreft klinisk tilstand er gitt i tabell 1.
Resultater av utvalgte fase III-studier, meta-analyser, og observasjonsstudier utformet for å etablere nye standarder for omsorg for den enkelte stat var også vurdert (tabell 2). Datakildene er oppført i tabell 2 fokusert på store, moderne, sentrale studiene som møtte nivået jeg bevis kriterier og påvirket dagens kliniske praksis i USA; flere av datakilder ble sitert i 2015 National Comprehensive Cancer Network retningslinjer [2]. For tidlig stadium sykdom, ble en ny stor metaanalyse av pivotale studiene i tidlig stadium sykdommen brukt [9]. Siden Kaplan-Meier-kurver for total overlevelse (OS) og progresjonsfri overlevelse (PFS) var nødvendig som datainnganger for modellen, publikasjoner som ikke inneholder denne informasjonen ble ikke vurdert. Hver identifisert publikasjonen ble senere anmeldt i dybden og det endelige valget ble bestemt av hvor nært de respektive pasientpopulasjonen matchet definert klinisk tilstand. Et sammendrag av hver publikasjon er gitt (tabell A i S1 File).
Model Summary
prostatakreft kliniske tilstander progresjon modellen simulert pasientflyt gjennom åtte distinkte prostatakreft kliniske tilstander over tid ved hjelp av en ny dynamisk modellering rammeverk. Disse modellene ble tilpasset programmert i Java programmeringsspråk (Java SE 6, Oracle Corporation, Redwood City, CA, USA). Ytterligere detaljer om modellering metodikk og den underliggende matematisk tilnærming er presentert i S1 File.
Grunn-case modellen simulert årlig progresjon av prostatakreftpasienter gjennom de åtte kliniske tilstander fra diagnose til død i løpet av en 19-årig perioden 1990-2009 (tabell 3). Simuleringen startet i 1990 med diagnosen forekomsten av prostatakreftpasienter ved scenen (lokalisert, lokalt avansert, og ikke-kastrere metastatisk sykdom); antall tilfeller for hvert påfølgende år med fasen ble deretter tilsatt. I tillegg ble en fremtidsrettet modell utviklet som brukte overvåkningsorgan, epidemiologi og sluttresultatet Program (SEER) aldersspesifikke forekomsten av prostatakreft rente data fra 2008 for å estimere forekomsten av prostatakreft for hvert år 2009-2020 (tabell 3). For å validere modellen, ble de endelige resultatene sammenlignet med publiserte estimater av prostatakreft insidens og prevalens i USA for 2009 og 2020 [7,24].
Nytten av modellen som et scenario verktøyet ble testet i tre hypotetiske uavhengige scenarier som evaluerte den potensielle effekten av en ny behandling i tidlig nmCRPC og /eller mCRPC stater. I den tidlige nmCRPC banen, den nye terapi for nmCRPC har samme OS i forhold til andre nmCRPC behandlingsformer, men en forbedring i PFS 25%. I mCRPC banen, den nye terapi for mCRPC har samme PFS som andre mCRPC terapier, men en forbedring i OS 25%. I det tredje scenariet (kombinert), ble nye behandlingsformer innført i både nmCRPC og mCRPC tilstander, med de nevnte forutsetninger.
Resultater
I 2009 nmCRPC og mCRPC kliniske tilstander assosiert med castration- resistent sykdom hadde høyere dødelighet og årlig progresjon i forhold til de lokaliserte eller ikke-kastrat stater (Figur A i S1 File). Forekomsten, utbredelse og dødelighet assosiert med den karakteristiske kliniske tilstander i gjeldende (basisår 2009) og fremtid (2020) prostatakreft landskapet er vist (tabell 3, fig 1). Basert på 19 års simulering, base-case modellen anslått en forekomst på 2,219,280 menn i USA diagnostisert med prostatakreft i 2009 (fig 1). Av disse 2.121.650 (95,6%) presenteres med lokalisert og lokalavansert sykdom mens 97 630 (4,4%) hadde metastatisk prostatakreft (tilsvarende ikke-kastrering og mCRPC stater). Grunnmodellen anslått en mCRPC forekomst av 36100 i 2009. nmCRPC kliniske tilstand bidratt sterkt til de mCRPC stater (86%), mens forekomsten strømmen fra den ikke-kastrering stat til mCRPC var mindre enn 15%. Total dødelighet i 2009 i base-case modellen ble beregnet til 168,290 dødsfall, med 34 525 eller 20,5% av disse dødsfallene hos pasienter i mCRPC stater.
Modellen høydepunkter bevegelsen til kliniske tilstander som har høyere dødelighet . Forbedring i progresjonsfri overlevelse av menn i nmCRPC scenario reduserer antall pasienter overgangen fra nmCRPC inn i mCRPC befolkningen, hvor dødeligheten risikoen er størst, og som sådan, har en mer varig effekt på mCRPC dødelighet. * Vektet gjennomsnitt av patenter diagnostisert med lokaliserte, lokalavansert og metastatisk sykdom. ** Lokalisert sykdom eller lokalt avansert sykdom. nmCRPC, ikke-metastatisk kastrering resistent prostatakreft; mCRPC, metastatisk kastrering resistent prostatakreft.
De modellestimater for året 2020 er basert på eksisterende /nåværende (2009) sykdom forekomst, diagnostisering og behandling mønstre, og reflektere demografiske endringer i USA befolkningen over tid (for eksempel virkningen av baby boomer befolkningen) (tabell 3). Tilsvarende anslag for hvert år mellom 2009 og 2020 er vist i tabell B i S1 fil. Spesielt, er den totale forekomst av pasienter med prostatakreft anslått til å øke til 3.072.480. I 2020 modellen estimert mCRPC forekomst på 42,970 tilfeller. I likhet med basis-sak-modellen, ble størstedelen av den mCRPC forekomsten avledet fra nmCRPC tilstand (86%, eller 36,870 tilfeller), med 15% fra den ikke-kastrering tilstand. Total dødelighet i 2020 i base-case modellen ble beregnet til 219,360 dødsfall, med 19,5% (eller 42 680) av dødsfall i mCRPC statene.
For å illustrere den praktiske anvendelsen av modellen, vi estimert virkningen av nye behandlinger i tre scenarier: forbedret PFS tidlig nmCRPC, bedre OS i mCRPC, og en kombinert scenario med forbedringer i PFS og OS for henholdsvis nmCRPC og mCRPC,. I nmCRPC scenario, en roman terapeutisk middel assosiert med forbedret PFS introdusert i 2015 resultater i å senke mCRPC forekomst med 11,7% (5061 pasienter mindre) i 2020 (tabell 4) sammenlignet med 2020 baseline mCRPC forekomst av 43211. Denne reduksjonen i mCRPC forekomsten fører til en lavere mCRPC utbredelse og, følgelig, et vedvarende fall i mCRPC dødelighet (figur 2). Med forbedret PFS, vil utbredelsen av nmCRPC være større med 12% (13,922 flere pasienter) i forhold til grunnlinjen 2020 prevalens (tabell 4) av 112,410 pasienter. I mCRPC scenario, en roman terapeutisk introdusert i 2015 med bedring i OS reduserer mCRPC dødelighet, med 2032 færre dødsfall i 2020 og en samtidig økning i mCRPC utbredelsen av 13.448 pasienter (Tabell 4). Med økningen i mCRPC utbredelse over tid (på grunn av reduksjon i årlig dødelighet utstrømningen sats fra 54% til 44% fra mCRPC klinisk tilstand), vil volumet /antall dødsfall etter en innledende nedgang senere øker (figur 2C). Til slutt, den kombinerte scenario (samtidig innføring av ny terapi i klinisk statlige nmCRPC og mCRPC) resulterer i en reduksjon på mer enn 6000 dødsfall fra mCRPC i 2020.
Reduksjonen i mCRPC forekomsten ville føre til lavere utbredelsen mCRPC og en vedvarende nedgang i mCRPC dødelighet. nmCRPC, ikke-metastatisk kastrering resistent prostatakreft; mCRPC, metastatisk kastrering resistent prostatakreft.
Diskusjoner
Denne dynamiske kliniske tilstander overgang modell for USA anslås det punktet forekomsten av prostatakreft som 2,2 millioner i 2009, noe som vil øke 3,07 millioner kroner i 2020. Disse prevalens total er det samlede resultatet av tilsig av nydiagnostiserte pasienter og strøm av pasienter som bukke fra 1990 og framover. En endring i inngangsvariabler for det formål å kalibrerings ble unngått for å opprettholde en ren datadrevet modell. For å sikre nøyaktigheten av den kumulative flyt tilnærming, ble resultatene sammenlignet og validert mot rapportert epidemiologiske prevalens og dødelighetsdata. Seeren rapporterte komplett prevalens ( 35 års varighet) for prostatakreft på 2,3 millioner kroner i 2009 (vs 2,2 millioner simulert) og National Institutes of Health anslått 3.11 million (vs. 3.07 million simulert) i 2020 i trenden forekomsten scenario [24]. Prevalensen for 2009 var lavere enn det som er rapportert ved seer, delvis fordi den ikke står for prostata kreft hendelsen tilfeller diagnostisert før 1990 [7]. Den totaldødelighet av 168,290 dødsfall i 2009, med 34,525 dødsfall i mCRPC befolkningen, anslått av modellen er tilnærmet lik den årlige prostatakreft dødelighet på 30 000 rapportert av American Cancer Society [25].
Kobling (eller bruker) anslaget over antall pasienter på forskjellige punkter i sykdoms kontinuum sammen med det som er kjent om hyppigheten av prostata kreft-spesifikke sykdommer som forekommer i en gitt tilstand gjør det mulig (i) en mer global estimat av sykelighet og negative konsekvenser av sykdommen, og (ii) kvantifisering av resultatene (dødelighet og progresjon) med innføring av nye behandlingsformer for spesifikke kliniske tilstander over sykdommen kontinuum. Informasjonen gir verdifull innsikt i udekkede behov kort av en forbedring i overlevelse være fokus for fremtidige eller nye medikamenter utviklingsarbeidet i et raskt skiftende terapeutisk landskapet. Den mCRPC tilstand hvor effektive behandlinger ble introdusert med en målrettet dødelighet reduksjon terskelen på 25% i registrerings studier en redusert dødsrisiko og betydelig redusert mCRPC dødelighet, med ~ 2000 færre dødsfall anslått i 2020 (tabell 4). Nedgangen i mCRPC dødelighet var midlertidig inntil modellen nådd likevekt, som raskt oppstod gitt overlevelsesgevinst på bare fire måneder.
Fordelen med å bruke en effektiv behandling tidligere i sykdomsforløpet ble vist ved å modellere nmCRPC staten. Modellen viser at å redusere forekomsten av mCRPC med et slikt inngrep vil ha en større og mer varig effekt på mCRPC dødelighet og sykelighet. Basert på utbredelsen, progresjon og dødelighet assosiert med nmCRPC, menn i denne tilstanden av sykdommen representerer en pasientpopulasjon for hvem hindre eller forsinke en overgang til mCRPC er en primær terapeutiske målet, noe som kan ha en betydelig innvirkning fra et folkehelseperspektiv. Viktigere, evne til modellen for å demonstrere en bedring i resultatene gjennom et utviklingsprogram med fokus på en bestemt prostatakreft klinisk tilstand gir også en begrunnelse for å begå de ressursene som trengs for å fullføre slike prøvelser. Langs disse linjene, er det bemerkelsesverdig at flere kliniske studier i denne populasjonen er pågående (Clinical Trials.gov: NCT01946204, NCT02003924, NCT01046916, NCT01703065, NCT01875250), og når de er fullført, deres innvirkning på dødeligheten kan beregnes ved hjelp av denne dynamiske modell.
som forventet, viser modellen også at total dødelighet priser i prostatakreftpasienter øker med sykdomsprogresjon som definert av den kliniske tilstand. Pasienter med mCRPC spesielt har en høy risiko for dødelighet og progresjon. Mens prostatakreft spesifikk dødelighet ikke er angitt i denne modellen, og dette er en begrensning, økningen i dødelighet rapportert i 2009 grunnmodellen kan tilskrives den økende andelen av dødsfall som følge av eller knyttet til prostatakreft gitt følgende resonnement: basert på amerikanske Census data, alle årsaker dødeligheten blant menn i alderen 65 år og eldre var 5,67% i 2010 [26]. Gjennomsnittsalderen for pasienter som er diagnostisert med prostatakreft er 67 år [7], og basert på vår 2009-modell, er alle årsaker dødeligheten blant pasienter med prostatakreft 7,6%. I de tidlige stadier av sykdommen, er dødeligheten på 5,7% lik den alle årsaker dødeligheten i den amerikanske befolkningen i alderen 65 år og eldre, noe som indikerer at bare en liten andel (om noen) av dødsfall i disse kliniske tilstander skyldes prostatakreft mens dødeligheten på 55,3% for mCRPC er mye høyere (Figur B i S1 File). Bruk av forholdet mellom USA alle årsaker dødeligheten til mCRPC dødelighet tyder på at 90% (eller ~ 31 000) av 34,525 dødsfall i mCRPC pasienter kan tilskrives prostatakreft, og dermed samkjøre med publiserte estimater av årlig prostatakreft spesifikk dødelighet i USA. Med hensyn til nye prostata kreft terapier, vil OS slutt omfatte både totaldødelighet priser og prostatakreftspesifikk dødelighet (med et delta mellom de to overlevelse). I modellen er forholdet mellom en forbedring i PFS vs. OS kvantifiseres og demonstrerer fordelene og begrensningene av disse to tiltakene i nmCRPC og mCRPC scenarier. Bedring i PFS av menn i nmCRPC scenario reduserer antall pasienter overgangen fra nmCRPC inn i mCRPC befolkningen, hvor dødsrisiko er høyest. Således er evnen til å redusere pasientens overganger til en klinisk tilstand med høyere dødelighet basert på evnen til nye terapier for å forlenge varigheten av overlevelsen uten sykdomsprogresjon (dvs. PFS). Forbedringer i PFS og OS i mCRPC scenario egentlig utsette det uunngåelige, som etter den innledende reduksjon i dødelighet nivåene returen nær bunnen saken. Dermed støtter nmCRPC scenario bruk av PFS som et sluttpunkt for studier av pasientgrupper som har totaldødelighet oppveier prostatakreft spesifikk dødelighet, men som har en høyere risiko for progresjon. Disse observasjonene er i overensstemmelse med prostatakreft Clinical Trials Working Group anbefalinger [27].
Den eksisterende modellen rammeverket kan tilpasses for å kvantifisere endringer i sykdoms dødelighet og sykelighet som følge av nye behandlinger eller intervensjoner, for eksempel screening og diagnostikk eller for bestemte land og ulike tidsrammer. I Europa, for eksempel, er en mye høyere andel av pasientene stede med metastatisk sykdom ved tidspunktet for diagnose og tiden for progresjon fra den ikke-kastrering tilstand til mCRPC generelt mye kortere [28]. Siden denne overgangen modellen kvantifiserer progresjon fra tidlig til mer avanserte sykdomstilstander, kan det bidra til å vurdere den samlede virkningen av endringer i rutinen PSA screening i Europa og USA.
Konklusjon
Vi beskriver den første dynamiske kliniske tilstander overgang modell som gir en kvantitativ vurdering av den amerikanske prostatakreft sykdom landskapet definert av åtte forskjellige kliniske tilstander. Modellen tilsier at amerikanske pasienter med nmCRPC og mCRPC er befolkningen i størst behov for nye, mer effektive behandlingstilbud som forlenger overlevelse eller forsinkelse sykdomsprogresjon. Vi viser også modellens evne til å forutsi fremtiden epidemiologi av prostatakreft med innføring av nye behandlingsformer, og å informere klinisk studie design. Disse resultatene gir også et rammeverk for å validere og kvalifisere PFS som et sluttpunkt som kan føre til regulatoriske godkjennelser og akselerere narkotika utvikling.
Hjelpemiddel Informasjon
S1 fil. Ytterligere detaljer om modellering metodikk.
Oppsummering av publikasjoner som brukes som datakilder for den kliniske tilstander modellen (tabell A). Utbredelse av kliniske tilstander, forekomst flyt og pasientstrømmer mellom kliniske tilstander for hvert år 2010-2020 (tabell B). Forekomsten av prostatakreft i USA mellom 1990 og 2009. Gruppert etter klinisk tilstand ved diagnosetidspunktet i henhold til overvåknings- epidemiologi og sluttresultatet database (figur A). Årlig total dødelighet av klinisk tilstand, basis-case modellen i 2009 (figur B)
doi:. 10,1371 /journal.pone.0139440.s001 plakater (docx)
Takk
Skrive støtte ble gitt av Dominik Wolf, Hajira Koeller, og Ann Tighe av PAREXEL.
