Abstract
Bakgrunn
Platinum-basert standard kjemoterapi øker overlevelse av kreft i eggstokkene (OC), men fem-års overlevelse er fortsatt under 50%. Antiangiogene midler (7,5 eller 15 mg /kg Bevacizumab, Bev) pluss til standard kjemoterapi bedre progresjonsfri overlevelse (PFS) ikke total overlevelse (OS) i førte randomiserte kontrollerte forsøk (RCT). Effekt og sikkerhet av to doser med Bev + standard kjemoterapi fortsatt kontroversielt.
Metoder
MEDLINE, ble EMBASE, Cochrane Central Register of Controlled Trials, Cochrane og ClinicalTrials.gov søkte. Resultatene av kvalifiserte RCT inkludert PFS, OS og toksisitet. Hazard ratio (HR) og relativ risiko (RR) ble brukt for meta-analyse og ble uttrykt med 95% konfidensintervall (CIS).
Resultater
Bev + kjemoterapi forbedret PFS (HR , 0,82; 95% KI, 0,75 til 0,89;
P
= 0,000) og OS (HR, 0,87; 95% KI, 0,77 til 0,99;
P
= 0,026) i nylig diagnostisert OC (2 studier, 2776 pasienter), og PFS (HR 0,48, 95% KI, 0,41 til 0,57;
P
= 0,000) i tilbakevendende OC (2 studier, 845 pasienter). Bev + kjemoterapi økt ikke-CNS blødning (RR 3,63; 95% KI, 1,81 til 7,29;
P
= 0,000), hypertensjon grad ≥ 2 (RR 4,90; 95% KI, 3,83 til 6,25;
P
= 0,000), arteriell tromboemboli (RR, 2,29; 95% KI, 1,33 til 3,94;
P
= 0,003), gastrointestinal perforasjon (RR 2,90; 95% CI, 1,44 til 5,82;
P
= 0,003), og proteinuri grad ≥ 3 (RR 6,63; 95% KI 3,17 til 13,88;
P
= 0,000). Det ble ikke observert noen forskjell mellom de to Bev doser i PFS (HR, 1,04; 95% KI, 0,88 til 1,24) eller OS (HR, 1,15, 95% KI, 0,88 til 1,50), men 15 mg /kg Bev økt toksisitet
Konklusjon
Bev + standard kjemoterapi forsinket progresjon for nydiagnostisert og tilbakevendende OC, og bedre overlevelse for nydiagnostiserte OC. Den /kg dose 7,5 mg syntes å være optimal for nydiagnostiserte OC pasienter med høy risiko for progresjon
Citation. Zhou M, Yu P, Qu X, Liu Y, Zhang J (2013) fase III studier av standard Kjemoterapi med eller uten Bevacizumab for Ovarian kreft: en meta-analyse. PLoS ONE 8 (12): e81858. doi: 10,1371 /journal.pone.0081858
Redaktør: Goli Samimi, Kinghorn Cancer Centre, Garvan Institute of Medical Research, Australia
mottatt: 13 august 2013; Godkjent: 17 oktober 2013; Publisert: 04.12.2013
Copyright: © 2013 Zhou et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Denne studien ble støttet av Utdanningskommisjonen i Liaoning-provinsen i Kina (nr 20060973), Science and Technology Planning Project i Liaoning-provinsen i Kina (No. 2007225009-1, 2011404013-9, 2011225019) og Foundation of China National Natural Science (nr 81372532). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Hvert år blir mer enn 200.000 kvinner diagnostisert med avansert kreft i eggstokkene (OC); mer enn 100.000 dør over hele verden [1]. De fem års overlevelse av OC er fortsatt under 50% [2]. Sekvensielle behandlinger anvendes for å maksimere lengden og livskvalitet. Til tross for god første reaksjon til standard kjemoterapi strategi (platinum og taxaner), de fleste kvinner lider av sykdomsutvikling og krever ytterligere behandling.
Tumor angiogenese er sentral i utvikling og progresjon av OC og er et ideelt mål for molekylære behandlingsmetoder [3,4]. Bevacizumab (Bev), et humanisert monoklonalt antistoff som binder VEGF spesifikt, og dermed hindre aktivering av reseptorer [5]. Bev har vist lovende i mange menneskelige solide tumorer inkludert kolon [6], nedsatt [7] og lunge [8] karsinomer. Monk et al. først rapportert signifikant klinisk nytte av Bev for pasienter med residiverende OC [5]. Basert på dette bevis, ulike studier undersøkte effekt og sikkerhet av Bev + standard kjemoterapi i OC [9-17], noe som førte til fase III randomiserte kliniske studier (RCT) som kombinert Bev med standard kjemoterapi hos postoperative pasienter med OC i GOG -0218 [18], Icon7 [19], Oceans [20], og AURELIA [21] studier. Selv om betydelig lengre progresjonsfri overlevelse (PFS) ble vist i alle studier, forbedring i total overlevelse (OS) fra Bev + standard kjemoterapi var ubekreftet. Disse studiene har også variert i resultatene for pasienter i ulike undergrupper etter stratifisering i henhold til prognostiske faktorer. Doser av Bev var 15 mg /kg i alle studier, bortsett fra Icon7 studie hvor dosen var 7,5 mg /kg, som reiste spørsmål om dose påvirker effekt og sikkerhet. Dermed vår meta-analyse undersøkt effekt og sikkerhet av tillegg av Bev til standard kjemoterapi, og ulike kliniske fordeler og toksisitet mellom to doser.
Metoder
Valg av studier
Den MEDLINE, EMBASE, Cochrane Central Register of Controlled Trials, Cochrane og ClinicalTrials.gov databaser ble uavhengig vurdert fra sine datoer for begynnelse til juli 2013 med Mingyi Zhou og Ping Yu, som har søkt på «eggstokkene svulster» og enten «bevacizumab» eller «Avastin.» Bare humane studier og randomiserte kontrollerte studier publisert på engelsk var kvalifisert. Abstracts og informasjon fra konferanser ble også samlet inn uavhengig av hverandre. Studier som oppfylte følgende kriterier ble inkludert: (1) prospektiv randomisert fase III-studier med pasienter med OC etter første operasjon; og (2) behandling med standard kjemoterapi, med eller uten Bev. Kvalitetsvurdering av papirer ble uavhengig utført av oss, som brukte syv-punkts Jadads ranking system [22].
Datainnsamling
Denne metaanalyse evaluert PFS, OS og toksisitet. Følgende informasjon ble hentet fra hver studie: første forfatternavn, utgivelsesår, trial fase, intervensjon, primære endepunktet, og sekundære endepunkter. For PFS og OS, fareforhold (HRS) og konfidensintervall (CIS; 95% i alle tilfeller nevnt her) ble hentet fra hver papir direkte. PFS ble beregnet ut fra randomisering til sykdomsprogresjon eller død; OS ble beregnet ut fra randomisering til døden. Sykdomsprogresjon ble definert i henhold til de Response evalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) kriterier, global svekkelse av helsen og økt CA-125 nivå uten isolert progresjon. For toksisitet, ble tall og priser av hendelser hentet fra avisene. Toksisitet ble gradert i henhold til Common Terminologi Kriterier for bivirkninger, versjon 3.0.
Statistisk analyse
Statistiske analyser av samlet PFS, OS, og toksisitet ble utført med STATA 11.0 programvare. For PFS og OS, timer og konfigurasjons avledet fra avisene ble slått sammen. For toksisitet, ble relativ risiko (RR) og cis beregnet i henhold til data fra hver papir. Statistiske heterogenitet blant studiene ble vurdert med Cochrane er
Q
statistikk, og inkonsekvens ble kvantifisert med
Jeg
2 statistikken [100% x (Q – df) /Q] [23] .
P
0,05 ble ansett for å indikere homogenitet. Til basseng HRS og RR, ble en fast effekt modell som brukes for homogenitet, og en tilfeldig effekt modell for heterogenitet. Vi undersøkte også om klinisk nytte av Bev + standard kjemoterapi for nydiagnostiserte OC kunne bli påvirket av ulike prognostiske faktorer, som for eksempel kreft stadium, rest lesjon størrelse, pasientens alder, tumor klasse, og performance status poengsum. Dessverre ble det bare stratifisert PFS utført, som stratifisert timer og CI’er av OS ble ikke publisert før nå.
Vi har også undersøkt om de to Bev doser (7,5 mg /kg og 15 mg /kg) var signifikant forskjellig i effekt. Vi hentet olje data fra papir og beregnede timer og CI’er bruker en forhåndsdefinert algoritme av de foretrukne beregningene [24]. En χ
2 test ble brukt for å sammenligne negative reaksjoner mellom de to dosene. Analysene ble utført ved hjelp av SPSS programvare, versjon 16.0.
P
0,05 ble ansett som statistisk signifikant.
Resultater
Pasienter
De 4 RCT inkludert her ble randomisert, multisenter, blindet, kontrollert faset III studier [18-21]. GOG-2018 [18] og Icon7 [19] studier evaluert Bev + standard kjemoterapi som adjuvant behandling for nydiagnostiserte OC etter første operasjon. Havene [20] og AURELIA [21] studier evaluert Bev + standard kjemoterapi i platina-sensitive og platina-resistent tilbakevendende OC. Figur 1 detaljert utvelgelsesprosessen.
Totalt 3,621 pasienter ble vurdert i meta-analysen, hvorav 1808 fikk Bev + standard kjemoterapi, og 1813 fikk bare standard kjemoterapi. I Bev + standard kjemoterapi arm, selv om begge Bev-initial terapi (Bev lagt i sykluser 2-6) og Bev-gjennom terapi (Bev lagt i sykluser 2-22) ble utført i GOG-0218 studien, bare pasienter som fikk Bev-under behandlingen var involvert i vår meta-analyse, av to grunner: (a) resultatene av GOG-0218 studien viste signifikant klinisk nytte i Bev-under behandlingen arm snarere enn Bev-initial terapi arm [18]; og (b) denne avgjørelsen redusert heterogenitet, som bare Bev-under behandlingen ble anvendt i Icon7 studien. Jadads score av de 4 RCT var 6-7 som mente de var papirer med høy kvalitet. Detaljer ble vist i Tabell 1.
GOG-0218 2011
[18]
Icon7
[19] Hotell OCEANS 2012
[20]
AURELIA 2012 2011
[21] Hotell primære ende pointPFSPFSPFSPFSSecondary end pointOS, QoLOS, respons rateOS, Orr, median varighet av responseORR, OS, livskvalitet, miljø og tolerabilityPopulation (behandling /kontroll) 1248 (623/625) 1528 (764/764 ) 484 (242/242) 361 (179/182) StratificationStage /debulkingStage III ≤1cm eller trinn III 1 cm eller iscenesette IVStage I-III ≤ 1 cm eller I-III 1cm eller IV og ubrukelige scenen IIISurgery ved tilbakefall eller ingen kirurgi på relapseNRAge 60 år eller 60-69 år eller 70 år 60 år eller 60-69 år eller 70 år 65 år eller ≥65 år 65 år eller ≥65 yrTumor gradeGrade 1 eller grad 2 eller grad 3Grade 1-2 eller Grad 3NRNRGOG /ECOG PSGOG PS 0 eller GOG PS 1 /2ECOG PS 0 eller ECOG PS 1 /2ECOG PS 0 eller ECOG PS 1ECOG PS 0 eller ECOG PS 1 /2Time å starte kjemoterapi /Plat. fritt intervalTime post operasjon for å starte chemotherapyTime innleggsoperasjon for å starte kjemoterapi ( 4 eller 4 uker etter operasjonen) Plat. fritt intervall (6-12 eller 12 måneder) Plat.- fritt intervall 6 monthsChemo /Bev varighet i eksperimentelle armen (e) Cycles 1-6: Carboplatin AUC 6, Paclitaxel 175 mg /m
2, Bev 15 mg /kg (starter i syklus 2), hver 3.uke; Cycle 7-22: Bev 15 mg /kg q3wCycles 1-6 /18: Carboplatin AUC 6, Paclitaxel 175 mg /m
2, Bev 7,5 mg /kg, q3wCarboplatin AUC 4, gemcitabin 1000 mg /m
2, Bev 15 mg /kg, q21dPaclitaxel 80 mg /m
2 dag 1, 8, 15, 22 q4w, Topotecan 4 mg /m
2 dager 1, 8, 15 q4w (eller 1,25 mg /m
2, dag 1-5 hver 3.uke), PLD 40 mg /m
2 dag 1 q4w, Bev 15 mg /kg q3wChemo varighet kontroll arm (er) Cycles 1-6: Carboplatin AUC 6, Paclitaxel 175 mg /m
2, Placebo (starter i syklus 2), hver 3.uke; Cycle 7-22: Placebo q3wCycles 1-6 /18: Carboplatin AUC 5/6, Paclitaxel 175 mg /m
2, q3wCarboplatin AUC 4, gemcitabin 1000 mg /m
2, Placebo q3wPaclitaxel 80 mg /m
2 dag 1, 8, 15, 22 q4w, Topotecan 4 mg /m
2 dager 1, 8, 15 q4w (eller 1,25 mg /m
2, dag 1-5 hver 3.uke), PLD 40 mg /m
2 dag 1 q4wTable 1. Kjennetegn på 4 RCT
Forkortelser:. AUC = areal under kurven; Bev = Bevacizumab; BP = blodtrykk; GCIG = gynekologisk kreft Intergroup; GOG = gynekologisk onkologi gruppe; NR = ikke rapportert; ORR = total responsrate; OS = total overlevelse; PD = progressiv sykdom; PFS = progresjonsfri overlevelse; plat = platina.; PS = ytelsesstatus; Livskvalitet = livskvalitet; RECIST = Response evalueringskriterier i solide tumorer. CSV Last ned CSV
PFS
Forbedret PFS ble sett med Bev + standard kjemoterapi som adjuvant behandling for nydiagnostiserte OC etter første operasjon (HR: 0,82, KI: 0,75 til 0,89,
P
= 0,000, fast effekt modellen, GOG-0218 og Icon7 studier: 2776 pasienter,
jeg
2 = 45,9%,
P
= 0,174; figur 2A). Forbedret PFS ble også observert i Bev + standard kjemoterapi for platina-sensitive og platina-resistent tilbakevendende OC (HR: 0,48, KI: 0,41 til 0,57,
P
= 0,000, fast effekt modellen, OCEANS og AURELIA studier: 845 pasienter,
jeg
2 = 0,0%,
P
= 0,959; figur 2B)
(A) timer med progresjonsfri overlevelse. for GOG-0218 og Icon7; (B) timer med progresjonsfri overlevelse for Oceans og AURELIA; (C) timer med total overlevelse for GOG-0218 og Icon7. Bev: bevacizumab; chemo. kjemoterapi
OS
Blant pasienter med nylig diagnostisert OC etter første operasjonen, ble ingen signifikant forskjell sett mellom Bev + standard kjemoterapi og kontrollere armene i GOG-0218 eller Icon7 hver for seg. Imidlertid ble forbedret OS sett med Bev + standard cellegift etter pooling timer (HR: 0,87, KI: 0,77 til 0,99,
P
= .026, fast effekt modell, GOG-0218 og Icon7 studier, 2776 pasienter ;
jeg
2 = 0,0%,
P
= 0,731; figur 2C). OCEANS fant ingen signifikant forskjell i HR for OS mellom to grupper (HR: 1,03, KI: 0,79 til 1,33;
P
0,05). Som OS endepunkt ikke ble oppnådd til nå Aurelia [21], vi kunne ikke basseng timer med OS i tilbakevendende OC.
Subgruppeanalyser
Evaluering av effekten av Bev (vs. kontroll ) på PFS for nydiagnostiserte OC (GOG-0218 og Icon7) ble stratifisert etter ulike prognostiske faktorer (figur 3).
Bev: bevacizumab; chemo: kjemoterapi; FIGO: International Federation of gynekologi og fødselshjelp; . HR: hasardratio
Kreft stadium og rest lesjon størrelse
Begge pasienter med høy risiko for progresjon (FIGO III, makroskopiske 1 cm og IV) eller med lav risiko. for progresjon (FIGO I- II og III, makroskopiske ≤ 1 cm) dratt nytte av Bev + standard kjemoterapi (høy risiko: HR: 0,72, KI: 0,63 til 0,82,
P
= 0,001, lav risiko: HR : 0.77, CI:.. 0,66 til 0,89,
P
= 0,001)
Age
Pasienter yngre enn 70 år nytt godt av Bev + standard kjemoterapi ( 60 yr: HR: 0,77, KI: 0,66 til 0,90, P = 0,001, 60-69 år: HR: 0,76; KI: 0,63 til 0,91,
P
= 0,003). Det ble imidlertid ikke betydelig fordel sett hos pasienter i alderen 70 år eller eldre (HR: 0,74, KI: 0,54 til 1,02;
P
= 0,067)..
Tumor klasse
Begge pasienter med høy tumor grad eller ved lav svulst grad kunne dra nytte av Bev + standard kjemoterapi (høy karakter: HR: 0,76; KI: 0,67 til 0,87,
P
= 0,000; lav karakter: HR: 0,71, KI: 0,55 til 0,91,
P
= 0,007)
Ytelse status poengsum
Ytelse status poengsum referert til pasientenes generelle velvære, med sunnere.. pasienter med lavere score. Dermed pasienter i dårlig forfatning dratt nytte av Bev + standard kjemoterapi (HR: 0,68, KI: 0,59 til 0,79;
P
= 0,000); mens ble observert noen signifikant fordel for pasienter med godt betingelse (HR: 0,87, KI: 0,73 til 1,03;
P
= 0,103).
toksisitet
Vanlige toksisitet relatert til Bev inkludere hypertensjon, proteinuri, blødninger og arteriell /venøs tromboembolisme (ATE /VTE). Hyppighet av forekomst og håndtering av toksisitet av Bev i en rekke andre faste tumorer er blitt beskrevet i detalj [25]. Utvalgte toksisitet fra de 4 RCT ble beskrevet i tabell 2. Vår meta-analyse fant tillegg av Bev ført til større risiko for ikke-CNS blødning (RR 3,63; KI, 1,81 til 7,29
P
=. 000), hypertensjon av grad ≥ 2 (RR 4,90; KI, 3,83 til 6,25;
P
= 0,000), ATE (RR, 2.29, CI, 1,33 til 3,94;
P
= 0,003), gastrointestinal perforasjon (GIP) (RR, 2.90, CI, 1,44 til 5,82;
P
= 0,003), og proteinuri av grad ≥3 (RR 6,63; KI, 3,17 til 13,88;
P
= 0,000). De to armer viste ingen signifikant forskjell i forekomst av annen toksisitet, inkludert CNS blødning, VTE, nøytropeni av grad ≥ 4, febril nøytropeni, fistel eller abscess, sårhelende komplikasjon, reversibel posterior leukoencefalopati syndrom og hjertesvikt av grad ≥ 2 (figur 4).
Clinical Trial
intervensjoner
størrelse på utvalg
ikke-CNS blødning (grade≥3)
CNS blødning
hypertensjon (grade≥2)
JAE
VTE
GIP (grade≥2)
nøytropeni (grade≥4)
febril nøytropeni
proteinuri (grade≥3)
fistel eller abscess
sårhelende complication
RPLS
CHF(grade≥3)
No.
%
No.
%
No.
%
No.
%
No.
%
No.
%
No.
%
No.
%
No.
%
No.
%
No.
%
No.
%
No.
%
GOG-0218
[18]CP+Bev15- 608132.120.3313922.940.7416.7162.638563.3264.3101.6NRNR18310.2NRNRCP+placebo60150.800437.250.8355.871.234757.7213.540.7NRNR172.800NRNRICON7
[19]CP +Bev7.5- 7459120.271361827450610112317212.841613750020.3CP75320.300162.1111.531430.41141515210.171162.10030.4OCEANS
[20]CG+Bev15- 247145.720.84317.472.8104.0005120.641.6218.541.620.831.231.2CG+placebo23320.910.410.420.962.6005121.941.720.910.4000020.9AURELIA
[21]CT+Bev17910.6NRNR3620.142.252.842.2NRNRNRNR1910.642.20010.610.6CT18210.6NRNR126.60084.400NRNRNRNR10.600000010.6
I
2
(%)0.00.083.418.12.10.00.00.031.939.037.70.00.0RR3.633.424.902.291.322.901.081.276.631.701.484.230.98(95%CI)(1.81,7.29)(0.72,16.35)(3.84,6.25)(1.33,3.75)(0.995,1.82)(1.45,5.82)(0.99,1.18)(0.84,1.90)(3.17,13.88)(0.73,3.97)(0.85,2.57)(0.72,25.03)(0.32,3.05)
P
0.0000.1230.0000.0030.0540.0030.0860.2560.0000.2170.1690.1120.976Table . 2. Utvalgte bivirkninger for Bev i sentrale eggstokk kreft studier: GOG-0218, Icon7, hav og AURELIA
Forkortelser: ATE = arteriell tromboemboli; Bev = Bevacizumab 7,5 eller 15 mg /kg; CG = carboplatin og gemcitabin; CNS = sentralnervesystemet; CHF = hjertesvikt; CP = carboplatin og paclitaxel; CT = kjemoterapi; GIP = gastrointestinal perforasjon; NR = ikke registrert; RPLS = reversibel posterior leukoencefalopati syndrom; RR = relativ risiko; VTE = venøs tromboembolisme. CSV Last ned CSV
Bev: bevacizumab; chemo: kjemoterapi; CHF: hjertesvikt; CNS: sentralnervesystemet; RPLS: reversibel posterior leukoencefalopati syndrom; RR:. Relativ risiko
Influence of Bev dose
Dose av Bev ble brukt i doser på 15 mg /kg i GOG-0218 studien og 7,5 mg /kg i Icon7 studere for pasienter med nydiagnostisert OC. Resultater både i papirer som er inngått, og vår meta-analyse viste at pasienter med høy risiko for progresjon (FIGO III, makroskopiske 1 cm og IV) var den store befolkningen som dro fordel av Bev + standard kjemoterapi. Derfor prøvde vi å undersøke effekt og sikkerhet av Bev stratifisert etter dose hos pasienter med relativ høy risiko for progresjon (FIGO III, makroskopiske 1 cm og IV). Dessverre, GOG-0218 studien bare gitt PFS og OS kurver involvert alle pasienter med FIGO III-IV. Så pasienter (FIGO III, makroskopiske ≤ 1 cm) ble ikke skilt.
PFS kurver av pasientene stratifisert av Bev dose ble vist i figur 5A. For kontrollgruppene, median PFS var 11,3 og 11,5 måneder i Icon7 og GOG-0218 studier separat (HR 1,14, KI, 0,96 til 1,34). For Bev + standard kjemoterapiarmene median PFS var 16,5 måneder for pasienter med 7,5 mg /kg Bev og 15,6 måneder for pasienter med 15 mg /kg Bev (HR, 1,04, CI, 0,88 til 1,24).
( A) progresjonsfrie overlevelseskurver; (B) generelle overlevelseskurver; og (C) toksisitet insidens mellom 7,5 mg /kg og 15 mg /kg Bev. Svart
P
: toksisitet insidens mellom Icon7 og GOG-0218 kontroll armer; red
P
: toksisitet insidens mellom 7,5 mg /kg og 15 mg /kg bevacizumab + standard kjemoterapiarmene. JAE: arteriell tromboemboli; Bev: bevacizumab; CNS: sentralnervesystemet; HR: hazard ratio; GIP: gastrointestinal perforasjon; OS: total overlevelse; PFS: progresjonsfri overlevelse; VTE. Venøs tromboembolisme
OS kurver av pasientene stratifisert av Bev dose ble vist i figur 5B. Selv om forskjellen eksisterte mellom de to kontrollgruppene (HR, 1,60, CI, 01.24 til 02.06), ble ingen signifikant forskjell vist mellom de to dosene Bev + standard kjemoterapiarmene (HR 1,15, CI, 0,88 til 1,50).
Pasienter som får 15 mg /kg Bev i GOG-0218 studien led flere toksisitet enn med 7,5 mg /kg Bev i Icon7 studien. Ingen forskjell ble vist mellom forekomst av GIP og proteinuri for pasienter i kontrollarmene av Icon7 og GOG-0218 studier (χ
2 = 3,841,
P
= 0,050; χ
2 = 3,233,
P
= 0,072); imidlertid satsene for GIP og proteinuri hos pasienter som fikk 15 mg /kg Bev var betydelig høyere enn 7,5 mg /kg Bev (χ
2 = 4,833,
P
= 0,028; χ
2 = 5,652,
P
= 0,017). Forekomst av JAE og sårhelende komplikasjoner ikke var i samsvar med annen toksisitet. Pasienter som får 7,5 mg /kg Bev lidd mer JAE og sårhelende komplikasjoner enn med 15 mg /kg Bev (figur 5C).
Diskusjoner
For adjuvant behandling av nylig diagnostisert OC etter første operasjon (Icon7 og GOG-0218 studier), Bev + standard kjemoterapi redusert progresjon risikoen med 18%. For tilbakevendende OC etter platinabasert kjemoterapi (Oceans og AURELIA studier), Bev + standard kjemoterapi redusert progresjon risikoen med 52%. Forskjellen mellom reduksjon priser antydet at pasienter med residiverende OC oppnådd mer nytte. For adjuvant behandling hos nydiagnostiserte OC etter første kirurgi (Icon7 og GOG-0218 studier), Bev + standard kjemoterapi redusert dødsrisiko med 13%. Dette resultatet var uforenlig med de separat avledet fra Icon7 og GOG-0218 studier hvor betydelig forbedret OS ble vist i verken den primære analysen heller ikke den oppdaterte analysen. Forbedret OS ble heller ikke observert i meta-analyser publisert i 2011 [26] og mars 2013 [27], fordi noen oppdaterte data ikke hadde blitt tatt hensyn til. Flere forklaringer på dette avviket oppstod for oss. For det første, de oppdaterte data var ikke tilgjengelig når Gaitskell, et al. [26] utførte sin meta-analyse, men Ye og Chen [27] brukte ikke de oppdaterte timer med OS med ukjent årsak. For det andre, vår meta-analyse forsterket av prøvestørrelsen ved å samle data. For det tredje, denne forskjellen antydet at ytterligere prospektive studier bør pålegges å undersøke om OS kan forbedres gjennom Bev + standard kjemoterapi.
I tillegg våre analyser inkludert undergrupper for nydiagnostiserte OC henhold til prognostiske faktorer. For det første har vi funnet både pasienter med høy risiko og med lav risiko for progresjon nytte tillegg av Bev, mens i Icon7 studien ble det ikke observert noen nytte tillegg av Bev hos pasienter med lav risiko for progresjon. Dette avviket kan skyldes ulike definisjoner av lav risiko for progresjon i GOG-0218 og Icon7 studier. Ikke bare pasienter definert som FIGO iii, makroskopiske ≤1 cm, men også pasienter definert som FIGO I-II ble plassert i Icon7 lav risiko undergruppe. Dernest fant vi pasienter som var yngre enn 70 år nytt godt av Bev + standard kjemoterapi snarere enn pasienter som var 70 år eller eldre, og artikler om andre ondartede svulster har rapportert at eldre pasienter led mer toksisitet og mindre nytte av Bev [ ,,,0],28,29]. For det tredje har vi funnet hos pasienter med både høy og lav tumor karakterer dratt nytte av tillegg av Bev, mens Icon7 viste ingen nytte tillegg av Bev hos pasienter med lavere kreft karakterer. For det fjerde har vi funnet pasienter i dårlig forfatning nytte tillegg av Bev snarere enn pasienter i god stand, noe som var i tråd med resultatene for ikke-småcellet lungekreft [30].
Tillegg av Bev var assosiert med høyere forekomst av toksisitet (ikke-CNS blødning, hypertensjon grad ≥2, JAE, GIP, og proteinuri av grad ≥3) sammenlignet med standard kjemoterapi. Disse toksisitet var lik dem sett i andre ondartede svulster som metastatisk kolorektalcancer [6], ikke-småcellet lungekreft [30], og brystkreft [31-34].
Dosen av Bev er en annen faktor som skal vurderes. For GOG-0218 og Icon7 studier hvor pasientene hadde nylig diagnostisert OC, Bev doser var 15 mg /henholdsvis kg kg og 7,5 mg /. Effekten var svært lik for de to dosene. For PFS, forskjellen eksisterte verken mellom to kontrollarmer eller to doser Bev + standard kjemoterapi armer. For OS, ble forskjellen vist mellom to kontrollgruppene snarere enn to doser Bev + standard kjemoterapi armer. Pasienter med lav risiko for progresjon (FIGO iii, makroskopiske ≤ 1 cm) ble også involvert i GOG-0218 studien. Så fordelen av OS kjemoterapi armene i GOG-0218 studien var mer enn Icon7 studien, og de to kurvene i GOG-0218 studien var ikke annerledes. Curves er involvert bare pasienter med høy risiko for progresjon fra GOG-0218 studien var utilgjengelig. Videre OS for pasienter med høy risiko for progresjon i Icon7 studien var mindre enn alle pasienter (pasienter med høy risiko for progresjon: HR, 0,64; Cl, 0,48 til 0,85, alle pasienter: HR, ennå ikke nådd) [19 ]. Dette antydet at det OS for pasienter med høy risiko for progresjon vil være mindre enn alle pasienter. Ingen forskjell ble vist i OS mellom de to dosene Bev + standard kjemoterapi. Dette indikerte at selv om bare pasienter med høy risiko for progresjon var involvert, 15mg /kg Bev ville ikke bli vist å forlenge OS enn 7,5 mg /kg Bev. For median PFS av pasientene som får 7,5 mg /kg Bev i Icon7, kurven avledet fra det opprinnelige papir (median PFS: 16,0 måneder) varierte fra den som er vist i figur 5A (16,5 måneder). Men for styrearmen, den opprinnelige papir rapporterte 10,5 måneder, og kurvene i figur 5A beregnet til 11,3 måneder. Dermed trend og klinisk signifikans ble ikke påvirket. Også 15 mg /kg Bev gjennomført mer toksisitet enn gjorde 7,5 mg /kg Bev bortsett JAE og sårhelende komplikasjoner. Dessuten, det å opprettholde behandlingen av Bev var 9 måneder i Icon7 studien, men 12 måneder i GOG-0218 studien. Vurderer giftighet og pris, er mer kostnadseffektivt enn 15 mg den /kg dose 7,5 mg /kg Bev.
Til slutt, vår meta-analyse ble begrenset med antall inkluderte papirer, som var for få til makten Begg og Egger tester for publikasjonsskjevhet og følsomhet.
i konklusjonen, vår meta-analyse antydet at Bev + standard kjemoterapi forsinket progresjon og bedre overlevelse for nylig diagnostisert eggstokkreft etter første operasjon, og at tillegg av Bev forsinket progresjon for tilbakevendende eggstokkreft etter platinabasert kjemoterapi. Vi har også funnet 7,5 mg /kg Bev for å være en optimal dosering for nydiagnostiserte OC pasienter med høy risiko for progresjon.
Hjelpemiddel Informasjon
Sjekkliste S1.
PRISMA Sjekkliste.
doi: 10,1371 /journal.pone.0081858.s001 plakater (DOC)
Figur S1.
PRISMA Flow diagram.
doi: 10,1371 /journal.pone.0081858.s002 plakater (DOC)
Takk
Vi takker Associate Professor Zhe Sun fra Senter for Institutt for kirurgisk onkologi, Institutt for generell kirurgi, First Affiliated Hospital, Kina Medical University for hans forslag i statistisk analyse.
