Abstract
Menneske bitestikkelen sekretorisk protein 4 (HE4) er en utskilt glykosylert protein kodet av WAP fire-disulfid kjernedomenet 2 (
WFDC2
) genet, som ligger på et kromosom 20 segment som ofte forsterkes i mange kreftformer. Denne studien tar sikte på å bestemme serum HE4 prognostisk verdi i ikke-småcellet lungekreft (NSCLC), følgende bemerkning retningslinjer. Serumprøver fra 346 påfølgende pasienter med histologisk verifisert og tidligere ubehandlede NSCLC og 41 pasienter med benign lungesykdom var samlet på Montpellier-Nimes Academic Hospital. Arbeids-up undersøkelser utført for å bestemme sykdomskarakteristika og behandling algoritmer var sammenfallende med internasjonale retningslinjer. HE4 nivåer i serum ble målt med en ELISA-test (Fujirebio Diagnostics) som bruker to monoklonale antistoffer, 2H5 og 3D8, mot C-WFDC domene av HE4. Arealet under ROC-kurven (dvs. til generelle evne HE4 diskriminere mellom kontroller og pasienter) var 0,78 (95% konfidensintervall [CI], 0,738 til 0,821; z-test
P
0,0001). Serum HE4 nivåene var signifikant høyere hos pasienter med dårligere allmenntilstand, avansert TNM stadium og positiv knutepunktstatus. I Cox modellen, total overlevelse var kortere hos pasienter med høyt forbehandling serum HE4 (over 140 pmol /L) enn hos pasienter med serum H4 nivå ≤ 140 pmol /L [median overlevelse: 17,7 uker (95% KI, 11,9 til 24,9) og 46,4 uker (95% KI, 38,6 til 56,3), henholdsvis; hazard ratio: 1,48 (95% KI, 1,12 til 1,95) for høy HE4; justert
P
= 0,0057]. Høy serum HE4 nivå ved diagnose er en uavhengig determinant for dårlig prognose i NSCLC
Citation. Lamy P-J, Plassot C, Pujol J-L (2015) Serum HE4: En uavhengig prognostisk faktor i ikke-småcellet lungekreft. PLoS ONE 10 (6): e0128836. doi: 10,1371 /journal.pone.0128836
Academic Redaktør: Ramon Andrade de Mello, Universitetet i Algarve, Portugal
mottatt: 28 november 2014; Godkjent: 30 april 2015; Publisert: 01.06.2015
Copyright: © 2015 Lamy et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter filer
Finansiering:. studien ble støttet av stipend fra Fujirebio Diagnostics. HE4 analyser kits ble levert av Fujirebio Diagnostics. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser. Pierre-Jean Lamy har mottatt honorarer fra Fujirebio Diagnostics. Studien ble støttet av stipend fra Fujirebio Diagnostics. HE4 analyser kits ble levert av Fujirebio Diagnostics. Det er ingen ytterligere patenter, produkter under utvikling eller markedsført produkter å erklære. Dette endrer ikke forfatternes tilslutning til alle PLoS ONE politikk på deling av data og materialer, som beskrevet på nettet i veiledningen for forfatterne.
Innledning
Identifisering av prognostiske faktorer som bestemmer ikke- småcellet lungekreft (NSCLC) er et viktig mål i både kliniske forsøk og rutinemessig praksis [1,2,3,4]. I kliniske studier, må prognostiske co-variabler tas hensyn til i overlevelse analyser. For eksempel, i en randomisert studie, påstanden om at en forskjell i overlevelse er relatert til effekten av behandlingen som studeres må understøttes av en proporsjonal farer modell som viser at denne effekten ikke avhenger av kjente prognostiske determinanter, så som sykdom trinn eller funksjonstilstand [5,6]. I rutine praksis kan terapeutisk beslutninger påvirkes av prognostiske variabler [4]. De mest utbredte akseptert prognostiske faktorer som bestemmer i NSCLC er sykdom scenen, lymfeknutestatus og funksjonstilstand [7]. Flere andre funksjoner, spesielt mannlige kjønn, alder, ikke-plateepitel histologi, har blitt vekslet rapportert som negative prognostiske faktorer [2,8]. Nylig, molekylære biomarkører, slik som EGFR mutasjoner og ALK trans, har blitt introdusert som theragnostic markører for lunge adenokarsinom.
Menneskelige bitestikkelen sekresjonsprotein 4 (HE4) er et utskilt glykosylert protein som tilhører WFDC (tidligere kalt WAP ) familie. WAP fire-disulfid kjernedomene 2 (
WFDC2
), genet som koder for HE4, befinner seg på kromosom 20, i et segment ofte forsterkes i mange kreftformer (bryst, eggstokk, tarm, bukspyttkjertel, og lunger) [9 ]. Andre proteiner i denne familien omfatter Sekretorisk Leukocytt Peptidase Sperre, Elafin, og PS20 [10]. Medlemmer av familien WFDC er karakterisert ved nærvær av en eller flere WFDC domenene til omtrent 50 aminosyrer i lengde som inneholder åtte høyt konserverte cysteinrester forbundet ved fire disulfidbindinger [11]. HE4 er en proteasehemmer som ble identifisert i epitelet i bitestikkelen og er involvert i sperm modning [12]. Proteinet viser egenskapene til en sekretorisk protein, med et signal-peptid etterfulgt av en liten (ca. 10 kDa), sure (pl 4,3), og cysteinrike polypeptid [12]. Dens rolle i annet vev er fortsatt uklart. Det har blitt foreslått at det kan være involvert i medfødt immunitet forsvar av luftveier, nasale og orale hulrom og i utviklingen av lunge adenokarsinom [13]. Videre HE4 er overuttrykt i eggstokk-kreft, spesielt i serøs, klar celle og endometroide epiteliale ovariekarsinomer [14], og utskilles tidlig i serum hos pasienter med kreft i eggstokkene [15]. Flere forsøk har blitt gjort for å karakterisere eggstokkreft ved hjelp av multi-parametriske modeller av genuttrykk, inkludert HE4 mRNA [16] [17]. Mange publikasjoner har vist at serumnivåene av HE4 og CA 125 kan anvendes for tidlig påvisning av kreft i eggstokkene tilbakefall og for å klassifisere pasienter med et bekken masse som har høy eller lav risiko for ovarial kreft [18,19]. Dets spesifisitet er høyere enn for CA125, spesielt i tidlig fase sykdom og hos premenopausale kvinner [20]. Serum HE4 nivå er korrelert med tumor stadium [21], alder og røykestatus [22]. Viktigere er det ikke forhøyet i godartede gynekologiske tilstander og endometriose [23]. Imidlertid er HE4 ikke ovarian cancer-spesifikk. Faktisk
WFDC2
er sterkt uttrykt i normale humane luftrør og spyttkjertler og, i mindre grad, i lunge, prostata, hypofyse, thyroid og nyre. Moderate til høye nivåer har også blitt påvist i lunge adenokarsinom og noen ganger i brystet, overgangsordning celle og bukspyttkjertelen karsinom [24]. Spesielt er HE4 uttrykt i de fleste lunge adenokarsinomer og i et betydelig antall skvamøs, småcellet og store karsinomer i lunge, noe som antyder at det kunne brukes som et diagnostisk og /eller prognostisk faktor for å avgrense den standard patologiske analyse [13] . Faktisk, i lunge adenokarsinom, lymfeknutestatus og HE4 uttrykk er uavhengige prognostiske faktorer av sykdomsfri og total overlevelse [25]. Videre, høye serumkonsentrasjoner og pleuravæske konsentrasjoner av HE4 ble observert tidligere i NSCLC [26,27] og tre studier antydet at HE4 kan være en potensiell diagnostisk og prognostisk markør i NSCLC [28,29,30].
Målet med vår studie var derfor å bestemme diagnostisk og prognostisk verdi av HE4 serumnivået med 346 prøver fra et serum biobank dedikert til validering av biomarkører i lungekreft og følgende bemerkning (Rapportering Anbefalinger for svulst markør prognostiske studier) retningslinjer [31 ].
Materialer og metoder
pasienter
Serumprøver prøver~~POS=HEADCOMP fra 346 påfølgende pasienter med NSCLC henvist til Montpellier-Nîmes universitetssykehus, Frankrike, mellom januar 1995 og desember 1997 var anvendt for denne studien. Disse prøvene er en del av en stor biobank (Biobank antall BB-0033-00059-sertifisert AFNOR 96-900) som ble startet i 1990 for å samle serumprøver fra pasienter med NSCLC med mål om å bestemme prospektivt den prognostiske effekten av nye serum tumormarkører . Spesielt biobanken protokoll definert kliniske variabler som skal tas opp, kriteriene og de statistiske metodene som skal brukes. Metodikken ikke endres over tid. Alle biobank prøvene er forbundet med omfattende kliniske data som ble registrert fremadrettet og prøvene lagres ved-180 ° C (in triplo). Men denne studien var retrospektive fordi beslutningen om å teste HE4 er tatt nylig. Denne undersøkelsen ble gjennomgått og godkjent av ICM Institutional Review Board kalt «Comité d’Organisasjon de la Recherche Translationnelle» (CORT). Ifølge den franske regulering, er samtykke for sekundær bruk av humant biologisk materiale under en rettslig regime av «non-motstand» (opt-out): Etter informasjon for ny bruk fra forskere, kan humane biologiske prøver brukes såfremt motstand fra donor. Deretter informerer samtykke ble ikke hentet fra pasienter, men pasientjournaler /informasjon ble anonymisert og avidentifisert før analysen.
Bare serumprøver fra pasienter med NSCLC histologisk påvist og tidligere ubehandlet NSCLC ble brukt i denne studien. NSCLC krefttilfeller ble klassifisert i henhold til WHO histologiske klassifikasjon; imidlertid, den siste revisjonen om den nye taksonomi av adenokarsinomer ble ikke tatt hensyn til [32] og adenokarsinom ble betraktet som en generisk under histologisk type. Funksjonstilstand ble estimert ved hjelp av Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) score og andelen av vekttap i løpet av de siste fire månedene ble registrert. Staging ble gjennomført i henhold til
Union for International Cancer Kontroll plakater (UICC) tumor metastaser (TNM) klassifisering i bruk ved diagnosetidspunktet [33] og kart av regionale lunge noder American Thoracic Society [34 ]. Følgende undersøkelser ble gjennomført: klinisk undersøkelse, standard bryst Radiografi, computertomografi (CT) scan av brystet, øvre del av magen og hjernen, fiberoptiske bronkoskopi, lever sonography og bein scintigrafi. Mediastinoscopy ble utført for å etablere node status hos pasienter med ikke-metastatisk NSCLC, men bevis på mediastinalt lymfeknute utvidelse på brystet CT-bildene.
Controls
Serumprøver ble samlet fra 41 pasienter på rad med ikke-maligne pulmonale sykdommer (infeksjonssykdommer, kroniske obstruktive lungesykdommer og diverse). Pasienter i kontrollgruppen har lignende median alder (60 år) og kjønn rasjon enn pasienter i lungekreft gruppen.
Behandling
En medisinsk panel bestående av thorax kirurger, bryst leger, radiologer, radioterapeuter og medisinske onkologer diskutert hver enkelt pasients journal. Pasienter med stadium I-II NSCLC eller resectable IIIa sykdom operert med sikte på å oppnå komplett reseksjon. Pasienter med performance status 2 og fjernmetastaser (stadium IV) eller grov mediastinale engasjement (stadium IIIb og unresectable stadium IIIa tumor) var kvalifisert for innmelding i en av cisplatin-basert kjemoterapi studier (cisplatin og en tredje generasjon narkotika) utført ved Montpellier universitetssykehus. Samtidig strålebehandling ble foreslått til pasienter med lokalavansert sykdom [5]. Aktiv støttebehandling, inkludert palliativ strålebehandling ved behov, ble gitt til pasienter med avansert stadium og nedsatt allmenntilstand. Behandlingen ble besluttet basert på kliniske og rutinemessige biologiske funn og uten kjennskap til nivået av serummarkører. Derfor behandling ble ikke betraktet som en prognostisk variabel i denne studien.
Laboratoriemetoder
En blodprøve ble tatt fra hver pasient ved diagnose og serum ble separert og lagret ved -180 ° C inntil testet. HE4 ble målt ved hjelp av kommersielle EIA metoden (Fujirebio Diagnostics, Malvern, PA). Denne testen er beregnet for bruk sammen med serum og er en fast-fase, ikke-konkurrerende immunoanalyse basert på den direkte sandwich-teknikk ved anvendelse av to monoklonale antistoffer fra mus, 2H5 og 3D8, mot to epitoper i den C-WFDC domene av HE4. HE4 til stede i kalibratorer eller prøver blir adsorbert til streptavidin-belagte microstrips av det biotinylerte anti-HE4 antistoff 2H5 under inkuberingen. Strimlene blir så vasket og inkubert med HRP-merket anti-HE4 mAB 3D8. Etter vasking blir en bufret substrat /kromogen reagens (hydrogenperoksyd og 3, 3 «, 5, 5»-tetra-metyl-benzidin) tilsatt til hver brønn. I løpet av enzymreaksjonen en blå farge vil utvikle seg dersom antigenet er tilstede. Fargeintensiteten er proporsjonal med mengden av HE4 i prøven, og bestemmes ved hjelp av en mikroplate-spektrofotometer ved 405 nm etter tilsetning av stoppløsningen. Kalibreringskurver (Cubic Spline) ble konstruert for hver analyse ved å plotte absorbansen verdi versus konsentrasjonen av hver kalibrator. HE4 konsentrasjoner i pasientprøvene ble deretter beregnet ut fra kalibreringskurven. Den HE4 EIA analysen måler H4 konsentrasjoner mellom 15 og 900 pm. Vi har tidligere validert testen i vårt laboratorium etter COFRAC LAB GTA 04 metodikk. Deteksjonsgrensen var fire pmol /L og kvantifiseringsgrensen var 8 pmol /L. De intra- og inter-assay variasjonskoeffisient var lavere enn 10%. Serum neuron-spesifikk enolase (NSE) ble målt ved hjelp av fast fase to-site immunoradiometric assay ELSA NSE (CIS bio International, Gif-sur-Yvette, Frankrike) og serum Cyfra 21-1 ble bestemt ved IRMA-metoden (CIS bio International, Gif-sur-Yvette, Frankrike), som tidligere beskrevet [35]. Andre biologiske variabler som ble testet i denne studien ble målt før eventuell behandling og samtidig til titreringer av tumormarkører (men for HE4) i et laboratorium som gjennomførte god laboratoriepraksis. Den øvre grensen for normalverdier var 10 000 /ml for leukocytter. Den nedre grense for normalverdier var 32 g /l for albumin og 135 mmol /L for serum natrium.
Statistisk analyse
Receiver Operating Characteristic (ROC) kurver ble konstruert ved hjelp av både pasienters og kontroller «serum markør nivåer i et forsøk på å etablere sensitiviteten-spesifisitet forhold for hver markør. Arealene under ROC-kurver ble beregnet [28]. ROC kurven analyse ble utført ved hjelp av MedCalc statistisk programvare (Ostende, Belgia). Sensitiviteten-spesifisitet forholdet ble bestemt ved hjelp av Youden indeks J, som er differansen mellom den sanne positiv rate og falsk positiv rate. Den normale (Gaussfordelingen) av serum HE4 nivåer ble testet ved hjelp av ikke-parametrisk Shapiro-Wilk test for likestilling av kontinuerlige, endimensjonale variabler. For HE4 i de testede populasjonene, testen var betydelig, og dermed forkaste H0 hypotesen (dvs. viser at serum HE4 nivå ikke ble distribuert i henhold til Gauss lov). Derfor, for å analysere fordelingen av tumormarkører i undergrupper av pasienter, Resultatene ble uttrykt som medianverdier og variasjoner som interkvartilt område [IR]. Ikke-parametriske statistiske analyser ble brukt: forskjellene mellom to uavhengige grupper ble bestemt ved hjelp av Mann Whitney U test med Bonferroni korreksjon for multiple sammenligninger; forskjeller i mer enn to grupper ble bestemt ved hjelp av Kruskal Wallis enveis variansanalyse. Overlevelse ble definert som intervallet mellom samplingstidspunktet og tidspunktet for død av kreft (cancer-spesifikk overlevelse). Pasienter i live og pasienter som døde fra ikke-kreft relaterte årsaker ble sensurert. Overlevelsesdata ble oppdatert i februar 2008. overlevelse Sannsynligheten ble beregnet ved hjelp av Kaplan-Meier metoden [30]. Single-variable overlevelses analyser ble gjort ved hjelp av Wilcoxon og log-rank tester og multivariat regresjon med Cox modell [31]. Den Cox modell analyse ble skrevet av koding som boolske data alle variabler som nådde en 0,20 p nivå basert på resultatene av univariat analyse. For hver variabel ble proporsjonal hazard antakelsen testet grafisk. Overlevelse ble analysert ved bruk av SAS programvarepakken.
Resultater
Serum HE4 hos pasienter med NSCLC og benign lungesykdom
Data på befolkningen demografi og sykdomskarakteristika er vist i tabell 1. Serum HE4 varierte 26-356 pmol /l (middelverdi = 50 pmol /L) i pasienter med godartet lungesykdom (kontroller) og fra 33 til 861 (median = 98 pmol /L) hos pasienter med NSCLC (tabell 2) . Arealet under ROC-kurven (AUC), som kvantifiserer det totale evnen til en markør for å skille mellom kontroller og pasienter, var 0,78 (95% konfidensintervall (CI) [0,74 til 0,82]) og var statistisk forskjellig fra den ikke-diskriminant normalen (z-test:
P
0,0001, figur 1). Estimert HE4 følsomhet vs spesifisitet ifølge forskjellig cut-off er presentert i saksdokumenter (S1 tabell). Den Youden indeks J (forskjellen mellom sant positive og falsk positiv rate) var 0,52 og var assosiert med en cut-off verdi på 53 pmol /L (95% KI [50-67]), tilsvarende en spesifisitet på 91% og en sensitivitet på 61%. Denne terskelen viste den beste følsomhet-spesifisitet forhold i en diagnostisk innstilling.
statistikk ved hjelp av tosidige Z-test.
korrelasjon med klinisk-patologiske egenskaper
Serum HE4 nivåer betydelig varierte avhengig av performance status (p 0,0001), TNM stadium (p 0,0001), lymfeknutestatus (p = 0,047) og vekttap (p = 0,0001) (fig 2). HE4 og Cyfra 21-1 serumnivåer ble svakt korrelert (Spearmans koeffisienten r = 0,31, p 0,0001) Ingen forskjell i HE4 verdier ble funnet i de tre Histo-patologisk undergrupper (p = 0,1325, data ikke vist)
Serum HE4 nivåer betydelig varierte avhengig av performance status (A), TNM stadium (B) og lymfeknutestatus (C) og vekttap (D)
HE4 og overlevelse
på analysetidspunktet, med et minimum oppfølging av fire år og to måneder, 320 dødsfall (92%) var blitt tatt opp, hvorav 302 (87,3%) ble kreft-relatert. Sju pasienter (2,0%) ble ikke fulgt opp og median overlevelse av hele befolkningen var 36,4 uker (30 til 45,6 uker). TNM stadium og lymfeknutestatus ble dikotomisert (T1-2 versus T3-4 og N0-1 versus N2-3 henholdsvis) å overholde proporsjonal hazard antakelsen. De biologiske og kliniske funksjoner med en betydelig prognostisk effekt, basert på univariate analyser, oppført i Tabell 3. Blant dem var det mange kjente prognostiske faktorer som bestemmer, inkludert Cyfra 21-1 [36]. Serum HE4 ble analysert ved hjelp av to ulike terskler: 53 pmol /L diagnostisk cut-off og 140 pmol /L, fordi dette er den mest brukte cut-off i litteraturen. Den multivariate analysen er presentert i saksdokumenter S2 Table. I Cox proporsjonal risikomodell, de uavhengige faktorer som bestemmer et dårlig resultat var avansert stadium, nedsatt allmenntilstand, vekttap, høye leukocytter telle og høy serumnivået av NSE, Cyfra 21-1 eller HE4 (fig 3). Pasienter med pre-behandling serum HE4 nivå høyere enn 140 pmol /L hadde en kortere total overlevelse sammenlignet med pasienter med behandlingsnivå ≤ 140 pmol /L. Spesielt median overlevelse var 17,7 uker (95% KI, 11,9 til 24,9) for pasienter med serum HE4 høyere enn 140 pmol /L og 46,4 uker (95% KI, 38,6 til 56,3) for pasienter med serum HE4 ≤ 140 pmol /L [HR: 1,48 (95% KI, 1,12 til 1,95) for høy HE4; justerte
P
= 0,0057] (Fig 4)
HR. hazard ratio; NSE: neuron spesifikk enolase; PS: performance status
Kaplan Meier-kurver ble konstruert tar hensyn til hele befolkningen overlevelse. Mos: median total overlevelse; KI: konfidensintervall
Diskusjoner
Denne studien viser at høye HE4 nivåer i serum er relatert med dårlig NSCLC prognose som pasienter med høyt serum nivå av HE4 før behandling hadde kortere overlevelse. Velkjente ugunstige kliniske funksjoner, for eksempel avansert stadium, nedsatt allmenntilstand og positive lymfeknutestatus, ble forbundet med høy HE4 nivå. Ettersom disse sykdomskarakteristika er også viktige prognostiske faktorer som bestemmer, kan en hypotese at HE4 fungerer som et surrogat variabel når overlevelse er analysert. Men i Cox-modell, høy HE4 nivå var en uavhengig prognostisk determinant. Foruten det faktum at HE4 kunne skille en undergruppe av pasienter med kortere overlevelse, antyder dens prognostisk verdi som HE4 sekresjon kan spille en rolle i progresjon NSCLC, som i eggstokk-kreft [37].
HE4 er en svulst markør hovedsakelig undersøkt hos pasienter med eggstokkreft. Dette glykoprotein er også en komponent av den medfødte immunsystemet av lunge og luftveier og tidligere undersøkelser antydet at serum HE4 kan være en markør for NSCLC [27,28,29,38].
Vi sammenlignet HE4 nivå diagnose hos pasienter med NSCLC eller lunge godartede sykdommer. ROC-kurven, konstruert ved å bruke sensitiviteten-spesifisitet forhold, viste en god nøyaktighet. På den optimale cut-off point of 53 pmol /L, bestemmes med Youden indeks J, serum HE4 presentert en sensitivitet på 91% og en spesifisitet på 61%. Våre resultater er litt forskjellig fra de rapportert i studien ved Iwahori et al. [28] som fant en ROC-AUC for 0,988. Dette avviket forklares med de ulike kontrollpopulasjoner som brukes i de to studiene (friske befolkningen i arbeid ved Iwahori et al og pasienter med benign lungesykdom i vår studie). ROC-AUC på 0,78 i vårt stor populasjon kan anses som mer sannsynlig i en diagnostisk omgivelser. Den antatte nytten av serum HE4 for valg av kandidater for lav-dose beregnet tomografi-screeningprogrammer fortjener videre studier.
Det er tidligere blitt foreslått at serum HE4 følsomhet varierer mellom kjønnene [38]. Den overrepresentasjon av mannlige pasienter i vår studie (89,9%) utelukket noen bekreftelse av denne observasjonen. Andelen SQC mot ikke-SQC i vår studie gjenspeiler kreft taksonomi lunge i ikke-valgte europeiske kaukasiske befolkningen. Ytterligere studier i andre populasjoner som reflekterer mer nøyaktig den aktuelle NSCLC epidemiologi (dvs. den økende forekomsten av adenokarsinom og lungekreft hos kvinner) er nødvendig. Oppmerksomhet bør rettes mot påvirkning av alder og nyrefunksjon på HE4 serumnivåer i fremtidige studier.
Vår studie prospektivt analysert biologiske og kliniske variabler i 346 pasienter med NSCLC henvist til vår institusjon med et minimum oppfølging av fire år og to måneder. Disse resultatene styrker den antatte nytten av denne nye prognostisk markør og dens relative plass i forhold til sentrale og i dag brukes variabler (dvs. funksjonstilstand, TNM stadium og andre markører som Cyfra 21-1 og NSE). Cyfra 21-1, en omfattende beskrevet NSCLC markør, ble samtidig undersøkt i denne studien og høy forbehandling Cyfra 21-1 nivå ble ansett som en uavhengig prognostisk markør. De kongruente hazard ratio for høy Cyfra 21-1 nivå i dette arbeidet (1,646; 95% CI, 1.283-2.113) og i en større populasjon (1,41) i en studie vi publiserte tidligere støtte påliteligheten av disse overlevelsesanalyser [39].
i konklusjonen, et høyt serum HE4 nivå ved diagnose er en uavhengig determinant for dårlig prognose i NSCLC.
Hjelpemiddel Informasjon
S1 Table. Estimert HE4 følsomhet vs spesifisitet
doi:. 10,1371 /journal.pone.0128836.s001 plakater (DOC)
S2 Table. Multivariat analyse
doi:. 10,1371 /journal.pone.0128836.s002 plakater (DOC)
Takk
Studien ble støttet av stipend fra Fujirebio Diagnostics. Forfatterne ønsker å takke professor Jean Pierre Daurès, senior statistiker, for nyttige diskusjoner og vi er takknemlige for Mrs Viglianti som utførte analysen.
