Abstract
Bakgrunn
Arg399Gln polymorfisme i X-ray kryss utfyller gruppe 1 (XRCC1) hadde vært innblandet i kreft mottakelighet. De tidligere publiserte data på sammenhengen mellom XRCC1 Arg399Gln polymorfisme og kreftrisiko forble kontroversielt.
Metodikk /hovedfunnene
For å utlede en mer presis estimering av sammenhengen mellom XRCC1 Arg399Gln polymorfisme og generell kreft risiko, utførte vi en meta-analyse av 297 kasus-kontrollstudier, der totalt 93,941 saker og 121,480 kontroller ble inkludert. Totalt sett betydelig økt kreftrisiko ble observert i noen genetisk modell (dominerende modell: odds rasjon [OR] = 1,04, 95% konfidensintervall [CI] = 01.01 til 01.07, recessive modell: OR = 1,08, 95% CI = 01.03 til 01.13 tilsetnings modell: OR = 1,09, 95% CI = 01.04 til 01.14) når alle kvalifiserte studier ble samlet inn i meta-analysen. I ytterligere stratifisert og sensitivitetsanalyser, ble det observert signifikant forhøyet hepatocellulære og brystkreft risiko i asiater (dominerende modellen: OR = 1,39, 95% CI = 1,06 til 1,84) og i indianere (dominerende modellen: OR = 1,64, 95% CI = 1,31 -2,04; recessiv modell: OR = 1,94, 95% CI = 1,09 til 3,47; additiv modell: OR = 2,06, 95% CI = 1,50 til 2,84), henholdsvis
Konklusjon /Betydning
Denne metaanalyse antyder deltakelse XRCC1 Arg399Gln er en genetisk mottakelighet for leverkreft hos asiater og brystkreft hos indianere. Videre vårt arbeid også peker på viktigheten av nye studier for Arg399Gln krets i enkelte krefttyper, slik som gliom, magekreft og kreft i munnhulen, hvor i det minste noen av de kovariabler ansvarlige for heterogeniteten kan styres, for å oppnå et mer avgjørende forståelse om funksjonen til XRCC1 Arg399Gln polymorfisme i kreftutvikling
Citation. Yi L, Xiao-feng H, Yun-tao L, Hao L, Ye S, Song tao Q (2013) Association mellom XRCC1 Arg399Gln Polymorphism og risikoen for kreft: Bevis fra 297 kasus-kontrollstudier. PLoS ONE 8 (10): e78071. doi: 10,1371 /journal.pone.0078071
Redaktør: Balraj Mittal, Sanjay Gandhi Medical Institute, India
mottatt: 03.07.2013; Godkjent: 17 september 2013; Publisert: 29 oktober 2013
Copyright: © 2013 Yi et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
DNA-reparasjonssystemer spiller avgjørende roller i å beskytte mot mutasjoner og er viktig for å opprettholde integriteten av genomet. Visse felles genetisk polymorfisme i løpet av de som er involvert i DNA-skade responser gener kan bidra til utvikling av kreft og være forbundet med en økt risiko for sykdommen. Fordi redusert DNA-reparasjon kapasitet kan føre til genetisk ustabilitet og karsinogenese, hadde gener involvert i DNA-reparasjon er foreslått som kandidat cancer susceptibility gener [1]. Til nå har mer enn hundre proteiner involvert i DNA reparasjon er funnet i humane celler. Disse proteinene ble innblandet i fire store DNA reparasjon pathways, inkludert nucleotide excision reparasjon (NER), basen excision reparasjon (BER), dobbel tråd pause reparasjon (DSBR) og mismatch reparasjon (MMR) [1], [2].
XRCC (X-Ray kryss utfyller) gener ble først oppdaget gjennom sin rolle i DNA-skade respons forårsaket av ioniserende stråling. De er viktige komponenter i ulike DNA reparasjon pathways som bidrar til DNA-skader prosessering og genetisk stabilitet [3]. DNA reparasjonsenzymer XRCC1 spille en sentral rolle i BER pathway [4], [5]. XRCC1 er lokalisert på kromosom no. 19q13.2-13.3, og dets genprodukt som er innblandet i enkelttråds pause reparasjon og basen excision repair mekanismer [6]. Selv om det er mer enn 300 godkjente enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) i XRCC1 genet rapportert i dbSNP database (http:. //www.ncbi Nlm.nih.gov/SNP), tre av dem er felles [7] og bly til aminosyresubstitusjoner i XRCC1 ved kodon 194 (exon 6, basis C til T, aminosyre Arg å Trp, dbSNP nr. rs1799782), kodon 280 (ekson 9, basen G til A, aminosyre Arg til His, dbSNP no. rs25489) og kodon 399 (exon 10, basis G til A, aminosyre Arg til Gin, dbSNP no.rs25487), kan disse ikke-konservative aminosyreendringer forandre XRCC1 funksjon. Denne endringen i protein biokjemi fører til antakelsen om at varianten alleler kan redusere reparasjonskinetikk og dermed påvirke mottakelighet for negative helseeffekter, blant annet kreft.
I det siste tiåret, en rekke molekylære epidemiologiske studier har blitt gjort for å evaluere sammenhengen mellom XRCC1 Arg399Gln polymorfisme og ulike typer kreftrisiko i ulike populasjoner. Men resultatene var inkonsekvent eller selvmotsigende. Delvis på grunn av den mulige liten effekt av polymorfisme på kreftrisikoen, og den forholdsvis lille prøvestørrelsen i hvert av publiserte studier. I tillegg er noen nylige meta-analyser analysert slik forening bare for enkelt cancer så som lungekreft, magekreft, livmorhalskreft, brystkreft, prostatakreft, og så videre [8] – [12]. Derfor utførte vi en omfattende meta-analyse ved å inkludere de nyeste og mest relevante artikler for å identifisere statistiske bevis på sammenhengen mellom XRCC1 Arg399Gln polymorfisme og risikoen for alle krefttilfeller som er undersøkt. Meta-analyse er et kraftig verktøy for å oppsummere de ulike studiene. Det kan ikke bare overvinne problemet med liten størrelse og utilstrekkelig statistisk styrke av genetiske studier av komplekse egenskaper, men også kan gi mer pålitelige resultater enn en enkelt case-control studie.
Materialer og metoder
Identifisering og Kvalifikasjon av relevante studier
En omfattende litteratursøk ble utført ved hjelp av PubMed, ISI, og EMBASE database for relevante artikler som er publisert (siste søk oppdateringen var 15 januar 2013) med følgende stikkord » XRCC1 «,» polymorfisme «og» kreft «eller» carcinoma. «Jakten var ikke begrenset til språk. Ytterligere studier ble identifisert ved hånd søking referanser i originalartikler og oversiktsartikler. Forfattere ble kontaktet direkte av viktige data som ikke er rapportert i originalartikler. I tillegg ble det studier identifisert ved et manuelt søk i referanselistene av anmeldelser og hentet studier. Vi inkluderte alle kasus-kontrollstudier og kohortstudier som undersøkte sammenhengen mellom XRCC1 Arg399Gln polymorfisme og kreftrisiko med genotyping data. Alle kvalifiserte studier ble hentet frem, og deres bibliografier ble sjekket for andre relevante publikasjoner. Når den samme prøven ble brukt i flere publikasjoner, var bare den mest komplette informasjonen inkludert følgende nøye undersøkelse
inklusjonskriteriene
De inkluderte studiene for å ha oppfylt følgende kriterier: (1). Bare case-kontrollstudier eller kohortstudier ble vurdert, (2) evaluerte XRCC1 Arg399Gln polymorfisme og risiko for kreft, og (3) genotypen fordeling av polymorfismer i saker og kontroller ble beskrevet i detaljer og resultatene ble uttrykt som odds ratio (OR) og tilsvarende 95% konfidensintervall (95% KI). Viktigste årsakene til utelukkelse av studiene var som følger:. (1) ikke for kreftforskning, (2) eneste tilfellet befolkning, og (3) duplikat av forrige publisering
Data Extraction
Informasjon ble nøye hentet fra alle kvalifiserte studier uavhengig av to etterforskere i henhold til inklusjonskriteriene nevnt ovenfor. Følgende data ble samlet inn fra hver studie: første forfatternavn, utgivelsesår, opprinnelsesland, etnisitet, kilden til kontroller, utvalgsstørrelse og antall tilfeller og kontroller i XRCC1 Arg399Gln genotyper når det er mulig. Etnisitet ble kategorisert som «kaukasisk», «African» (inkludert afroamerikanere) og «asiatisk». Vi vurderte prøver av studier fra India og Pakistan som av «Indian» etnisitet, og prøver fra land i Midtøsten som «Midtøsten» etnisitet. Når man studien ikke oppgi hvilke etniske grupper ble inkludert, eller om det var umulig å skille deltakerne etter fenotype, ble prøven betegnet som «blandet befolkning.» Samtidig ble studier som undersøker mer enn én type kreft regnes som individuelle data bare satt i subgruppeanalyser av krefttype. Vi gjorde ikke definere noen minimum antall pasienter som skal inkluderes i denne meta-analysen. Artikler som rapporterte ulike etniske grupper og ulike land eller steder, vi vurderte dem ulike studie prøvene for hver kategori sitert ovenfor.
Statistical Analysis
Crude odds ratio (ORS) sammen med sine tilsvarende 95% CI’er ble brukt for å vurdere styrken på sammenhengen mellom XRCC1 Arg399Gln polymorfisme og risiko for kreft. Etter publiserte anbefalinger for kvalitetsvurdering i meta-analyser av genetiske foreninger, vi undersøkte: valg av genetiske modeller (vi innført tre genetiske modeller, unngå forutsatt bare en «feil» genetisk modell). De sammenslåtte Ors ble utført for dominerende modellen (Arg /Gin + Gin /Gin
versus
Arg /Arg); recessiv modell (Gin /Gin
versus
Arg /GLN + Arg /Arg); additiv modell (Gin /Gin
versus
Arg /Arg), henholdsvis. Mellom-studie heterogenitet ble vurdert ved å beregne
Q
-statistic (Heterogenitet ble vurdert som statistisk signifikant hvis
P
0,10) [13] og kvantifisert ved hjelp av
Jeg
2 verdi, en verdi som beskriver andelen av variasjonen på tvers av studier som skyldes heterogenitet snarere enn en tilfeldighet, der
jeg
2 = 0% indikerer ingen observert heterogenitet, med 25% anses som lav , 50% som moderat, og 75% som høy [14]. Hvis resultatene ikke var heterogene, ble de samlede ORS beregnet av fast effekt modell (vi brukte
Q
-statistic, som representerer størrelsen av heterogenitet mellom-studier) [15]. Ellers ble et tilfeldig effekt modellen (når heterogenitet mellom-studiene var signifikant) [16]. I tillegg til sammenligningen mellom alle fag, utførte vi også stratifisering analyser av krefttype (hvis en krefttype inneholdt mindre enn tre individuelle studier, ble det samlet inn i «andre kreftformer» gruppe), kilde av kontroll, og etnisitet. Videre ble i hvilken grad den kombinerte risikoestimat kan bli påvirket av individuelle studier vurdert ved fortløpende å utelate hver studie fra meta-analyse (la-one-out sensitivitetsanalyse). Denne tilnærmingen vil også fange opp effekten av de eldste eller første positiv undersøkelse (første studien effekt). I tillegg har vi også rangert studier i henhold til utvalgsstørrelsen, og deretter gjentok denne meta-analysen. Utvalgsstørrelsen ble klassifisert i henhold til minimum 200 deltakere og de med færre enn 200 deltakere. Cité kriteriene ble tidligere beskrevet [17]. Sist, sensitivitetsanalyse ble også utført, med unntak av studier som allel frekvenser i kontrollene viste signifikant avvik fra Hardy-Weinberg likevekt (HWE), gitt at avviket kan betegne skjevhet. Avvik fra HWE kan gjenspeile metodiske problemer som genotyping feil, befolkning lagdeling eller utvalgsskjevhet. HWE ble beregnet ved hjelp av godhet-of-fit test, og avvik ble vurdert når
P
0,01. Begg er trakt tomter [18] og Egger lineære regresjon test [19] ble brukt for å vurdere publikasjonsskjevhet. En meta-regresjonsanalyse ble utført for å identifisere de viktigste kildene til mellom-studier variasjon i resultatene, ved hjelp av loggen av ORS fra hver studie som avhengige variabler, og krefttype, etnisitet, utvalgsstørrelse og kilde av kontroller som mulige kilder til heterogenitet. Alle beregningene ble utført ved hjelp av Stata versjon 10.0 (STATA Corporation, College Station, TX).
Resultater
Kvalifiserte studier og meta-analyse Databaser
Fig. 1 illustrerer grafisk rettssaken flytskjema. Totalt 895 artikler om XRCC1 polymorfismer med hensyn til kreft ble identifisert. Etter screening av titler og sammendrag, ble 610 artikler ekskludert fordi de var artikler, case rapporter, andre polymorfismer av XRCC1 eller irrelevant til den aktuelle studien. I tillegg til disse publiserte artikler og 18 publikasjoner (16, 23, 70, 90, 102, 106, 118, 144, 174, 190, 195, 196, 217, 224, 245, 256, 261, 263 i Referanser S1) ble utelukket på grunn av deres populasjoner overlappet med en annen 18 inkluderte studier (15, 17, 18, 45, 63, 101, 125, 131, 145, 149, 150, 156, 191, 200, 199, 203, 226, 242 i referanser S1). Som oppsummert i tabell S1, ble 267 publikasjoner med 297 kasus-kontrollstudier velges mellom meta-analyse, inkludert 93,941 saker og 121,480 kontroller. Blant disse studiene ble en studie inkludert i recessive modellen og ni studier ble inkludert i den dominerende modellen bare fordi de ga genotyper av Arg /GLN + Arg /Arg
versus
Gin /Gin og Arg /Gin + Gin /Gin
versus
Arg /Arg som helhet, henholdsvis. I tillegg var det 20 blære kreft studier, 54 brystkreftstudier, seks livmorhalskreft studier, 27 kolorektal kreft studier, 14 spiserørskreft studier, 15 mage kreftstudier, sju glioma studier, ni hepatocellulær kreft studier, 39 hode og nakke kreft studier , 15 leukemi studier, 41 lungekreft studier, fire lymfom studier, seks kreft i bukspyttkjertelen studier, 18 prostata kreft studier, 13 hud kreft studier, og ni studier med de «andre kreftformer». Alle sakene ble patologisk bekreftet.
Kvantitativ Synthesis
Evalueringene av foreningen av XRCC1 Arg399Gln polymorfisme med kreftrisiko er vist i tabell 1. Totalt ble betydelig økt kreftrisiko observert i noen genetisk modell (dominerende modellen: OR = 1,04, 95% CI = 1.1 til 1.7,
P
verdien av heterogenitet test [
P
h] 0,001,
jeg
2 = 52,6%; recessive modell: OR = 1,08, 95% CI = 01.03 til 01.13,
P
h 0,001,
I
2 = 48,8%; additiv modell: OR = 1,09, 95% CI = 01.04 til 01.14,
P
h 0,001,
jeg
2 = 49,4 %). Det var imidlertid betydelig heterogenitet mellom studier. Derfor så utførte vi den subgruppeanalyse krefttype. Vi fant at personer med de mindre variant genotyper hadde en høyere risiko for brystkreft (recessiv modell: OR = 1,09, 95% CI = 1,00 til 1,18,
P
h 0,001,
I
2 = 50,6%; additiv modell: OR = 1,10, 95% CI = 01.01 til 01.20,
P
h 0,001,
jeg
2 = 49,1%), livmorhalskreft (recessiv modell: OR = 1,37, 95% CI = 1,03 til 1,81,
P
h = 0,765,
I
2 = 0,0%, additiv modell: OR = 1,37, 95% CI = 1,02 til 1,84,
P
h = 0,134,
jeg
2 = 43,1%), tykktarmskreft (recessiv modell: OR = 1,18, 95% CI = 1,00 til 1,39,
P
h = 0,001,
jeg
2 = 54,2%; additiv modell: OR = 1,18, 95% CI = 1,00 til 1,42,
P
h 0,001,
jeg
2 = 57,4%), og leukemi (dominerende modellen: OR = 1,24, 95% CI = 1,00 til 1,53,
P
h 0,001,
jeg
2 = 66,8%), som vist i tabell 1. Betydelig redusert blærekreft risiko ble funnet å være assosiert med mindre variant genotypene i recessive modell (OR = 0,87, 95% CI = 0,78 til 0,97,
P
h = 0,430,
jeg
2 = 2,1%). For brystkreftstudier, vi også utførte subgruppeanalyse menopausal status, ble ingen signifikant sammenheng observert hos premenopausale og postmenopausale kvinner (data ikke vist). Vi har også utført subgruppeanalyse røyker vaner for lungekreft studiene ble ingen signifikant sammenheng funnet blant røykere og ikke-røykere (data ikke vist).
Etnisitet og kreftrisiko tilskrevet til XRCC1 Arg399Gln polymorfisme
Vi videre undersøkt sammenhengen av XRCC1 Arg399Gln polymorfisme og kreftrisiko i henhold til krefttype og etnisitet (tabell 2) fordi det var betydelig heterogenitet mellom studiene. For prøver av hvite, ble ingen signifikant sammenheng er observert i en hvilken som helst genetisk modell. For prøvene av asiater, fant vi at personer med de mindre variant genotyper hadde en høyere risiko for brystkreft (recessiv modell: OR = 1,20, 95% CI = 1,04 til 1,39,
P
h = 0,339,
jeg
2 = 11,5%; additiv modell: OR = 1,18, 95% CI = 1,02 til 1,37,
P
h = 0,269,
I
2 = 19,5%), hepatocellulær kreft (dominerende modellen: OR = 1,39, 95% CI = 1,06 til 1,84,
P
h = 0,040,
I
2 = 60,0%), og prostatakreft (recessiv modell: OR = 1,43, 95% CI = 1,02 til 2,00,
P
h = 0,383,
I
2 = 1,9%, additiv modell: OR = 1,55, 95% CI = 1,02 til 2,33,
P
h = 0,388,
jeg
2 = 0,8 %). For prøvene av afrikanere, ble signifikant sammenheng kun observert blant brystkreft (dominerende modellen: OR = 1,28, 95% CI = 1,07 til 1,54,
P
h = 0,348,
I
2 = 9,1%, additiv modell: OR = 1,81, 95% CI = 1.8 til 3.2,
P
h = 0,988,
I
2 = 0,0%). For prøver av indianere, ble signifikant sammenheng også observert blant brystkreft (dominerende modellen: OR = 1,39, 95% CI = 1,06 til 1,84,
P
h = 0,040,
I
2 = 60,0%; recessive modell: OR = 1,43, 95% CI = 1,02 til 2,00,
P
h = 0,383,
I
2 = 1,9%, additiv modell: OR = 1,55, 95% CI = 1,02 til 2,33,
P
h = 0,388,
jeg
2 = 0,8%) og prostatakreft (dominerende modellen: OR = 1,26, 95% CI = 1,00 til 1,58,
P
h = 0,207,
jeg
2 = 36,5%)
Source of Controls og kreftrisiko tilskrives XRCC1 Arg399Gln polymorphism
Vi har også undersøkt sammenhengen av XRCC1 Arg399Gln polymorfisme og kreftrisiko i henhold til kreft type og kilde kontroller (tabell 3). For de populasjonsbaserte studier, ble XRCC1 Arg399Gln polymorfisme assosiert med brystkreft og blærekreft risiko. For de sykehusbaserte studier ble signifikant sammenheng observert blant blærekreft, brystkreft, livmorhalskreft, tykktarmskreft, leukemi, og prostatakreft.
Anatomisk Site, Histologisk type, og Association of XRCC1 Arg399Gln Polymorphism med kreftrisiko
neste fullført en subgruppeanalyse svulst nettstedet og histologisk type eller anatomisk plassering (tabell 4). Totalt sett var det ingen sammenheng mellom XRCC1 Arg399Gln polymorfisme og risiko for nasofaryngeal kreft, kreft i munnhulen, strupehode kreft, skjoldbruskkjertelen, og andre hode og hals kreftformer. For lunge og mage kreft, ble det ikke observert noen signifikant sammenheng mellom lunge adenokarsinom, lunge plateepitelkarsinom, småcellet lungekreft, og Cardia magekreft.
Test av heterogenitet og følsomhet
Det var signifikant heterogenitet blant disse studiene for dominerende modellen sammenligning (
P
h 0,001), recessiv modell sammenligning (
P
h 0,001), og additiv modell sammenligning (
P
h 0,001). Deretter vurderte vi kilden til heterogenitet av etnisitet, krefttype, kilde til kontroller og utvalgsstørrelse. Resultatene av meta-regresjon viste at kilden for kontroller (dominerende modellen: P = 0,241; recessive modell:
P
= 0,626; additiv modell:
P
= 0,504), etnisitet (dominerende modellen : P = 0,739; recessive modell:
P
= 0,305; additiv modell:
P
= 0,334), kreft type (dominerende modellen:
P
= 0,526; recessive modell :
P
= 0,507; additiv modell:
P
= 0,848), og utvalgsstørrelse (dominerende modellen:
P
= 0,366; recessive modell:
P
= 0,944; additiv modell:
P
= 0,665) ikke bidra til betydelig heterogenitet mellom meta-analyse. Undersøke genotypefrekvensene i kontrollene, ble betydelig avvik fra HWE påvist i åtte studier (7, 24, 69, 86, 93, 100, 169, 172 i Referanser S1). Når disse studiene ble ekskludert, var et resultat av XRCC1 Arg399Gln endret blant prostatakreft (recessiv modell: OR = 1,18, 95% CI = 1,04 til 1,35,
P
h = 0,209,
I
2 = 21,5%), som vist i tabell 5. i tillegg, når ble utført denne meta-analysen unntatt studier med små utvalg, resultatene av XRCC1 Arg399Gln ble endret blant kolorektal kreft (recessiv modell: OR = 1,18, 95% CI = 0,98 til 1,42,
P
h 0,001,
jeg
2 = 62,9%; additiv modell: OR = 1,17, 95% KI = 0,97 til 1,43,
P
h 0,001,
jeg
2 = 63,7%), hepatocellulær kreft (dominerende modellen: OR = 1,35, 95% CI = 1,05 -1,75,
P
h = 0,035,
jeg
2 = 58,4%; additiv modell: OR = 1,39, 95% CI = 1,03 til 1,86,
P
h = 0,954,
jeg
2 = 0,0%), og leukemi (dominerende modellen: OR = 1,18, 95% CI = 0,97 til 1,42,
P
h = 0,012,
i
2 = 55,8%), som vist i tabell 6. i tillegg, etter at studien av Kelsey et al. (230 i Referanser S1) ble ekskludert, ble resultatene endret blant blærekreft (recessiv modell: OR = 0,90, 95% CI = 0,80 til 1,01,
P
h = 0,605,
I
2 = 0,0%). Etter studium av Roszak et al. (22 i Referanser S1) ble ekskludert, resultatene ble også endret blant livmorhalskreft (recessiv modell: OR = 1,21, 95% CI = 0,86 til 1,70,
P
h = 0,942,
jeg
2 = 0,0%, additiv modell: OR = 1,11, 95% CI = 0,78 til 1,58,
P
h = 0,517,
jeg
2 = 0,0%). For prøver av asiater, da en studie ble utelatt, ble resultatene endret mellom blære, bryst og prostata cancer. For prøver av afrikanske, da en studie ble utelatt, resultatene ble også endret mellom brystkreft. For prøver av indere, da en studie ble utelatt, resultatene ble også endret mellom prostatakreft. For de sykehusbaserte studier, da en studie ble ekskludert, ble resultatene endret blant blærekreft, livmorhalskreft, tykktarmskreft og leukemi. For de populasjonsbaserte studier, da en studie ble ekskludert, resultatene ble også endret blant blærekreft.
publikasjonsskjevhet
Vi utførte Begg trakten tomten og Egger test å vurdere publikasjonsskjevhet av litteratur. Begg er trakt plott og Egger test antydet at det kan være publikasjonsskjevhet i recessive modellen (
P
= 0,032) og additiv modell (
P
= 0,015) i total kreft. Deretter undersøkte vi om det var bevis for publikasjonsskjevhet for studier i hver krefttype gruppe (tabell 1). Det var ingen asymmetrier i trakten plott (data ikke vist) og ingen statistisk signifikans for Egger tester for de fleste kreftformer, med unntak av brystkreft (recessiv modell:
P
= 0,008; additiv modell:
P
= 0,005). Deres respektive trakt tomter indikerte at asymmetrien skyldtes hovedsakelig til noen få studier med mindre utvalgsstørrelser og store effektstørrelser, et faktum mer tydelig i brystkreft gruppen. Justert for mulig publikasjonsskjevhet ved hjelp av Duval og Tweedie nonparametric «trim og fylle» metoden for brystkreft, gjorde resultatene ikke blitt endret mellom Arg399Gln polymorfisme med risiko for brystkreft. Figur 2 oppført Duval og Tweedie nonparametric «trim og fylle» metoder trakt tomt i recessive modell og additiv modell.
Diskusjoner
Kreft er et resultat av en rekke DNA-vekslinger i enkelt celle eller klon av denne celle, noe som fører til tap av normal funksjon, avvikende eller ukontrollert cellevekst og ofte metastaser. BER initieres ved gjenkjennelse og eksisjon av skadede sted av den spesifikke DNA glycosylase. X-ray reparasjon kryss utfyller gruppe 1 (protein er et stillas protein direkte forbundet med polymerase beta, DNA ligase III, og poly (ADP-ribose) polymerase i et kompleks å lette basen excision reparasjon (BER) og single-strand pause reparasjon (SSBR) prosesser [6], [20], [21]. En fersk rapport gitt data som viser at E2F1 transkripsjonsfaktor regulerer XRCC1 og fremmer DNA-reparasjon [22]. En XRCC1 sletting mutasjon i null homozygot mus er embryonale dødelig [ ,,,0],23]. XRCC1 har to BRCA1 karboksyl-terminal (BRCT) domener (BRCT1 og BRCT2), som ligger sentralt og ved den C-terminale ende, henholdsvis. BRCT2 er ansvarlig for binding og stabilisering av DNA-ligase III og er nødvendig for enkelttrådsbrudd og hullene reparasjon (SSBR), spesielt i løpet av de G0 /G1 faser av cellesyklusen [24]. i sentrum av BRCT1 domene bindes til og ned-regulerer enkelttrådsbrudd og hull anerkjennelse protein PARP1 og er nødvendig for effektiv SSBR løpet både G1 og S /G2 fasene av cellesyklusen. Den polymorfisme Arg399Gln ligger nær BRCT1 C-terminal grense. Mutasjonen i dette domenet vil endre XRCC1 struktur og kan være forstyrre kombinasjonen av BRCT1 og PARP1. Mange studier har rapportert sammenslutning av XRCC1 Arg399Gln polymorfisme med risiko for kreft, derimot, forble resultatene kontroversielt, selv om noen originale studier trodde at Arg399Gln polymorfisme var assosiert med risiko for kreft, andre hadde ulike meninger. For å løse denne konflikten, ble meta-analyse av 297 utvalgte studier inkludert 93,941 saker og 121,480 kontroller utført for å utlede en mer presis estimering av sammenhengen mellom XRCC1 Arg399Gln polymorfisme og risikoen for ulike typer kreft.
Samlet sett viser våre resultater at XRCC1 Arg399Gln polymorfisme er assosiert med økt kreftrisiko når alle kvalifiserte studier ble samlet inn i meta-analysen. I ytterligere stratifisert og sensitivitetsanalyser, ble signifikant forhøyet lever og risiko for brystkreft observert i asiater (dominerende modellen: OR = 1,39, 95% CI = 1,06 til 1,84) og i indianere (dominerende modellen: OR = 1,64, 95% CI = 1,31 -2,04; recessiv modell: OR = 1,94, 95% CI = 1,09 til 3,47; additiv modell: OR = 2,06, 95% CI = 1,50 til 2,84), henholdsvis. Det bør tas i betraktning at den tilsynelatende inkonsekvens av disse resultatene kan ligge til grunn for forskjeller i etnisitet, livsstil og utbredelsen sykdom samt mulige begrensninger på grunn av den relativt liten utvalgsstørrelse. Den nåværende kunnskap om kreftutvikling indikerer en multi-faktoriell og flertrinnsprosess som involverer ulike genetiske endringer og flere biologiske veier. Således er det usannsynlig at risikofaktorer for kreft arbeid i isolasjon fra hverandre. Og de samme polymorfismer kan spille ulike roller i kreft mottakelighet, fordi kreft er en komplisert multi-genetisk sykdom, og ulike genetiske bakgrunn kan bidra til avviket. Og enda viktigere, kan lav penetrans genetiske effekter av enkelt polymorfisme i stor grad avhenge av interaksjon med andre polymorfismer og /eller en bestemt miljøeksponering. Vi observerte en stor variasjon av GLN allelfrekvenser av kontrollressursene i asiater (0,27), indere (0,35), kaukasiere (0,35) og afrikanere (0,17), og dette annerledes allelfrekvenser kan forklare sammenhengen mellom XRCC1 Arg399Gln polymorfisme og kreft mottakelighet blant annet etnisitet.
Basert på biokjemiske egenskaper som er beskrevet for XRCC1 polymorfisme, ville vi forvente at Gin allelet ville bli assosiert med høyere følsomhet for alle typer kreft. Men våre resultater viste at slik sammenheng ble observert bare for brystkreft og leverkreft, noe som tyder på at andre faktorer kan modulere XRCC1 polymorfisme funksjonalitet. Men den eksakte mekanismen for sammenhengen mellom ulike svulst områder og XRCC1 Arg399Gln polymorfisme var ikke klar, kan kreftfremkallende mekanisme variere fra ulike kreft nettsider og XRCC1 genetiske varianter kan utøve ulike effekter i ulike kreftformer. Flere tidligere meta-analyser vurderes foreningen av XRCC1 Arg399Gln polymorfisme med risiko for brystkreft, lungekreft og leverkreft, og så videre. Huang et al. [25] foreslått at Arg399Gln polymorfisme var forbundet med en økt risiko for brystkreft blant asiater og afrikanere og mens bare litt økt risiko for brystkreft i kaukasiere. Saadat et al. [26] foreslått at Arg399Gln polymorfisme var assosiert med økt risiko for brystkreft blant asiater. Li et al. [27] foreslått at
XRCC1
Arg399Gln polymorfisme kan endre risikoen for brystkreft i kaukasiere og asiater. Wu et al. [11] konkluderte med at
XRCC1
Arg399Gln er en risikofaktor for utvikling av brystkreft, særlig blant asiater og afrikanere. Kiyohara et al. [28] foreslått at
XRCC1
Arg399Gln polymorfisme var forbundet med en økt risiko for lungekreft blant asiater, men ikke blant kaukasiere. Wang et al. [29] funnet en beskyttende effekt av XRCC1 399 Gln /Gln og Arg /Gln eller Gin /Gln polymorfismer for lungekreft på grunnlag av befolkningskontroll (OR = 0,73, 95% CI: 0,58 til 0,92; OR = 0,86, 95 % KI: 0,77 til 0,97, henholdsvis). Dai et al. [9] fant at
XRCC1
Arg399Gln polymorfisme kan være sammenheng med risiko for lungekreft. Liu et al. [30], Zhang et al. [31], og Xie et al. [32] har foreslått at den XRCC1 Arg399Gln polymorfisme ikke var assosiert med risiko for hepatocellulær kreft. Li et al. [33] viste at Arg399Gln polymorfismer av XRCC1 kan være en genetisk disposisjon for HCC i Østasiater. Duan et al. [34] viste at XRCC1 Arg399Gln genet polymorfi er assosiert med økt leverkreft risiko i det kinesiske Han-populasjoner. Vår meta-analyse bør være strengere og omfattende. For det første, mer oppdatert studier ble rekruttert til å gi statistisk signifikante resultater. Dernest foreningen av Arg399Gln, med risiko for kreft hadde blitt utforsket i detalj. Present meta-analyse antyder deltakelse XRCC1 Arg399Gln er en genetisk mottakelighet for leverkreft hos asiater, brystkreft hos indianerne, og er ikke forbundet med risiko for lungekreft.
I denne meta-analyse, sterkt mellom- studier heterogenitet ble observert i sykehus-baserte kontroller for noen krefttyper, for eksempel glioma. Årsaken kan være at de sykehusbaserte studier har noen skjevheter fordi slike kontroller kan inneholde visse godartede sykdommer som er utsatt for å utvikle kreft og kan ikke være veldig representativt for den generelle befolkningen. Dermed er svært viktig for å redusere skjevheter i slike genotype assosiasjonsstudier ved bruk av en skikkelig og representative kreftfrie kontrollpersoner. Mulige kilder til heterogeniteten, så som kontroller kilde, krefttype og etnisk viste ikke bevis for noen betydelig variasjon av meta-regresjon. Det er mulig at andre begrensninger av krutt studier kan delvis bidra til den observerte heterogenitet. Og dette tyder på at det kanskje ikke hensiktsmessig å bruke en samlet vurdering av forholdet mellom XRCC1 Arg399Gln polymorfisme og risiko for kreft.
Den aktuelle meta-analyse har noen styrke sammenlignet med individuelle studier og tidligere meta-analyser. Først forskjellig fra tidligere meta-analyser [8] – [12], [25] – [35], utforsket vi virkningen av XRCC1 Arg399Gln på et stort mangfold av kreftformer, noe som gir en generell oversikt over dens innflytelse på cancer susceptibility . For det andre, utforsker vår meta-analyse og analyserer kilder til heterogenitet mellom studier om XRCC1 Arg399Gln i kreft. Tredje, mer oppdatert studier ble rekruttert til å gi statistisk signifikante resultater.
