Abstract
Tradisjonelt har det vært holdt som en sentral egenskap av stamceller er deres evne til å dele asymmetrisk. Nylige fremskritt innen induserbar genetisk merking gitt rikelig bevis for at symmetriske stamcelle divisjoner spiller en viktig rolle i voksen pattedyr homeostase. Det er godt forstått at de to typer av celledelinger forskjellig når det gjelder stamceller «fleksibilitet til å ekspandere når det er nødvendig. Tvert imot, er implikasjonene av symmetriske og asymmetriske divisjoner for mutasjon opphopning fortsatt dårlig forstått. I denne artikkelen studerer vi en stokastisk modell av et fornye vev, og løse optimaliseringsproblemet av vevsarkitektur i sammenheng med mutant produksjon. Nærmere bestemt studeres prosessen med svulsthemmer-gen-inaktivering, som vanligvis finner sted som en følge av to «treff», og som er en av de mest vanlige mønstre i kreftutvikling. Vi sammenligner og kontrast symmetrisk og asymmetrisk (og blandet) stamcelle divisjoner, og fokusere på den hastigheten som dobbel-rammet mutanter genereres. Det viser seg at symmetrisk-delende celler generere slike mutanter ved en hastighet som er vesentlig lavere enn den for asymmetrisk-delende celler. Dette resultatet holder enten single-hit (middels) mutanter er ufordelaktig, nøytral, eller fordelaktig. Det er også uavhengig av om de kreftfremkallende doble rammede mutanter produseres bare blant stamceller eller også blant mer spesialiserte celler. Vi argumenterer for at symmetriske stamcelle divisjoner i pattedyr kan være en tilpasning som bidrar til å forsinke utbruddet av kreft. Vi undersøke videre spørsmålet om den optimale fraksjon av stamceller i vevet, og kvantifisere bidraget fra ikke-stamceller i mutant produksjon. Vårt arbeid gir en hypotese for å forklare observasjonen at i pattedyrceller, symmetriske mønstre av stamcelle divisjon ser ut til å være svært vanlig
Citation. Shahriyari L, Komarova NL (2013) Symmetriske vs. Asymmetriske Stem Cell Divisjoner: en tilpasning mot kreft? PLoS ONE 8 (10): e76195. doi: 10,1371 /journal.pone.0076195
Redaktør: Aditya Bhushan Pant, Indian Institute of Toxicology Reserach, India
mottatt: 6 juni 2013, Akseptert: 21. august 2013, Publisert: 29 oktober 2013
Copyright: © 2013 Shahriyari, Komarova. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av National Institutes of Health (NIH) gi 1R01CA129286. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:. NK har blitt utnevnt som en Editorial Board Member for PLoS ONE. Dette endrer ikke forfatternes tilslutning til alle PLoS ONE politikk på deling av data og materialer.
Innledning
Muligheten av stamceller for å dele asymmetrisk å produsere en stilk og en ikke-stammen datter celle blir ofte ansett for å være en av de definerende karakteristikkene av stemness. På den annen side, det er rikelig med bevis som tyder på at voksne stamceller kan og vil dele symmetrisk [1], [2].
To grunnleggende modeller av stamcelle divisjoner er omtalt i litteraturen, se figur 1. den asymmetriske modellen viser at homøostatisk kontroll av stamcelle bassenget holdes på nivået av enkeltceller, hvorved hver stamcellefrembringer en kopi av seg selv, pluss en differensiert celle [4] – [6]. Som er involvert i asymmeric divisjoner mekanismer er blitt karakterisert i noen detalj i Drosophila, og involverer regulering av celle polaritet og orientering i forhold til den stamcelle nisje [3]. Fra prosjektering prospektiv, har denne modellen fordelen av å holde stamcellepopulasjonsnivå stødig. En åpenbar ulempe er dens manglende evne til å etterfylle stamcelle bassenget i tilfelle skade. Dette problem er naturligvis løses ved den symmetriske modell, som opprett homeostatisk kontroll på populasjonsnivå, snarere enn ved de enkelte cellenivå. Der stamceller er i stand til to typer av symmetriske avdelinger: en divisjon proliferasjon hvilket resulterer i dannelsen av to stamceller, og en differensiering divisjon som resulterer i dannelsen av to differensierte celler [7] – [10]. Differensierings /beslutninger sprednings er om å være under kontroll av en rekke signaler som kommer fra det omgivende vev og stamcellene i seg selv [11] – [17], [19] – [29]. Stamcelle syklus regulering antas å spille en nøkkelrolle i orkestrering av stamcelle fornyelse [18].
I den asymmetriske divisjon modell, produserer en stamcelle en differensiert celle og en stamcelle. I symmetrisk divisjon modell, produserer en stamcelle to differensierte celler eller to stamceller.
Avdekke divisjon mønstre av stamceller har vært gjenstand for intens forskning i de siste femten årene. Noen av de første kvantifisering av divisjonens strategier
in vitro
kommer fra arbeidet med Yatabe
et al
som spores metylering mønstre i dele celler i tarmen krypter [30]. Analysen av de komplekse mønstre metylering avslørte at kryptene inneholde flere stamceller som går gjennom «flaskehalser» i løpet av levetiden til organismen, noe som antyder at symmetriske divisjoner er en del av bildet. En annen del av bevis kommer fra eksperimenter med kimære mus for å bestemme dynamikken i polyclonality av krypter. Til å begynne med polyklonale krypter slutt bli monoklonalt, noe som antyder at symmetriske divisjoner må forekomme [31], [32]. Ved hjelp av radioterapi-indusert mutasjoner, ble det funnet at en betydelig andel av de somatiske mutasjoner i human kolon stamceller blir tapt i løpet av ett år [33].
Et viktig fremskritt i kvantifisering av symmetrisk vs antisymmetriske divisjoner blev er mulig med den foreliggende oppfinnelse av induserbare genetisk merking [34]. Denne teknikken gir tilgang til avstamning-tracing målinger, hvorfra skjebnen av merkede celler og deres kloner kan spores over tid. Ved hjelp av kvantitativ analyse av langsiktige avstamning-tracing data [10], [35], har det vist seg at frekvensen av stamcelle erstatning er sammenlignbar med celledeling hastighet, noe som tyder på at symmetriske celledel bidra vesentlig til å demme celle homeostase [36], [37]. Ref. [38] gir en gjennomgang av nyere bevis av symmetriske divisjoner i pattedyrtarm stamceller, spermatogenesis og epitelvev som hårsekkene [35], [39].
Disse nye funnene viser at i motsetning til den forrige tenkning, voksen vev stamceller er ofte tapt (for eksempel ved differensiering) og erstattet i en stokastisk måte. Denne forestillingen utfordrer det tradisjonelle konseptet av stamcelle som en udødelig, slow-sykling, asymmetrisk dele celle [34]
I artikkel [38], et viktig spørsmål blir reist. Hvorfor skal mekanismer vev vedlikehold slik ofte helle mot symmetrisk selvfornyelse? Ett svar kommer fra å gjenkjenne evne symmetrisk-delende stamceller til å svare på skade og dermed sikre en robust mekanisme av vev homeostase. Det kan imidlertid argumenteres for at symmetriske divisjoner er «slått på» svar på en plutselig stamcelle tap, og den asymmetriske divisjon strategi er ansatt i løpet av normal homeostase.
I denne artikkelen undersøker vi en alternativ hypotese, noe som gir en ekstra «grunn» for vevsarkitektur favorisering symmetriske divisjoner. Som et utgangspunkt, ser vi at både symmetriske og asymmetriske divisjon typer, kan en feilregulering føre til tap av homeostatiske kontroll og en ukontrollert vekst av celler. Et avbrudd i kontroll av proliferasjonen /differensierings beslutninger kan spissen balansen og føre til unormal stamcelle-ekspansjon [40]. Det har også blitt vist at avbrudd av asymmetriske divisjoner kan være ansvarlig for kreftsvulst av udifferensierte celler [41] – [45]
Her kan vi undersøke symmetriske og asymmetriske divisjoner i sammenheng med produksjon av mutasjoner.. Mange krefttransformasjoner starte med en inaktivering av en tumor-suppressor genet [46]. Dette er den berømte to-hit prosessen oppdaget av Knudson [47], [48] og studert av mange laboratorier samt teoretisk. Vi ber følgende spørsmål: fra synspunkt av to rammede mutant generasjon, hva slags stamcelle divisjoner er en fordel for organismen? Hvilken frekvens av symmetrisk vs asymmetriske divisjoner maksimalt kan forsinke den stokastiske generering av en farlig mutant? For å oppnå dette, anser vi en kontinuerlig rekke strategier med blandet type divisjoner og utforske hvordan hyppigheten av symmetrisk vs asymmetriske divisjoner påvirker generasjon av mutasjoner.
I denne artikkelen bruker vi både numeriske simuleringer og analytiske metoder til studere symmetriske og asymmetriske stilk celledelinger i sammenheng med mutasjonen produksjon. Andre teoretikere har utforsket stamcelle dynamikk ved hjelp av determinisstamcelle modellering og stokastiske numeriske simuleringer [49] – [66]. En stor gjennomgang av mange modellering tilnærminger er gitt i Ref. [67]. Ref. [68] studerte dynamikken mutasjon spredning i utvikling og viste at mottakelighet for sent lige kreftformer kan være påvirket av somatiske mutasjoner som oppstår under tidlig utvikling. Ref. [69] regnes som en modell av stamcelle dynamikk, og beregnet satsene for stokastiske eliminasjon (eller vaske ut) av mutanter. I denne modellen kan stamceller sprer symmetrisk og differensiering er koblet fra spredning. Ref. [70] betraktet spørsmålet om mutasjonen generering av stamceller og funnet at mutasjoner som øker sannsynligheten for asymmetriske replikering kan føre til rask ekspansjon av mutante stamceller i fravær av en selektiv fordel kondisjon. I Ref. [71] er det vist at symmetrisk stamcelle divisjoner kan redusere frekvensen av replicative aldring.
I denne artikkelen konsentrerer vi oss om optimalisering problemet med vevsarkitektur i sammenheng med forsinket dobbelt treffe mutant produksjon, og fokusere spesifikt på symmetriske og asymmetriske stamcelle divisjoner. Vi anser en stokastisk modell av dobbelt-trykke mutant generasjon, og spørre flere spørsmål knyttet til evolusjonære dynamikk mutasjoner. Hva slags divisjoner er optimal? Hva celletyper som bidrar mest til å doble rammede mutant generasjon? Hva er den optimale brøkdel av stamceller som forsinker kreftutvikling?
Resultater
Konfigurerings
Vi betrakter en to-kupé, agent-basert modell av stamceller og transitt -amplifying (TA) celler. Stamcellene er i stand til både symmetriske og asymmetriske divisjoner (se figur 1). Den relative andel av symmetriske divisjoner kan variere og er betegnet med symbolet (se tabell 1), der betyr at alle avdelinger er symmetriske, og innebærer at stamceller bare deler asymmetrisk. De symmetriske divisjoner kan være av to typer, proliferasjon og differensiering. Den type av symmetrisk fordeling defineres av en reguleringsmekanisme som sikrer en tilnærmet konstant nivå av stamceller (se Metoder). Den totale befolkningen (som inkluderer både stamceller, og TA celler,) er merket med. En viktig parameter er, som definerer andelen av stamceller i forhold til TA celler.
Vi antar at de ikke-stamceller kan dø, og at alle celletyper har en sjanse til å dele. Hver gang en divisjon skjer, er det en sannsynlighet, er at en av dattercellene en en-hit mutant. Den første mutasjon kan endre egenskapene til cellen. Vi antar at den relative egnethet av en-hit mutanter er gitt ved parameter (mens egnethet av alle villtype-celler er gitt ved). Treningsparameteren definerer den relative sannsynligheten for den gitte celletype som skal velges for divisjon. I denne artikkelen ser vi en rekke trenings verdier, slik at døgnfluene mutanter kan være ufordelaktig sammenlignet med villtype celler (), nøytral (), eller enda litt fordelaktig (). Når en en-hit mutantskillelinjer, har det sannsynligheten for å gi opphav til en to-hit mutant. To-rammet mutanter transformerte celler som har et potensiale for å gi opphav til en kreftvev transformasjon.
at det produseres to-rammet mutanter anses vanligvis for å være et hastighetsbegrensende trinn i kreft initiering. Når en slik mutant er produsert, kan den bryte ned homeostatisk kontroll og føre til en bølge av klonal ekspansjon, etterfulgt av ytterligere transformasjoner. Det er dette første steg, etablering av en dobbel-hit mutant, at vi fokuserer på i denne artikkelen. Vi undersøker hvordan timingen av en slik mutant produksjon er avhengig av vevsarkitektur, og spesielt på symmetri av stammen celledelinger.
For å få analytiske innsikt, en noe forenklet stokastisk prosess ble ansett (se metoder avsnitt) som ga spådommer som er i utmerket avtale med beregningsmodell.
Tunnel priser
Mens de detaljerte time dynamikken i dobbelt-mutant produksjon er gitt i metodedelen, her vi presentere resultatene for de såkalte «tunneling priser» – satsene der stamcelle system av en gitt størrelse produserer dobbelt rammet mutanter (forutsatt at døgnfluene mutanter drift ved relativt lave nivåer). Betegner tunneling sats som (der senket tyder på at systemet overføringer fra all villtype, «null-hit», fra stat til et system som inneholder to-hit mutanter), vi har (1) hvor mengder og tilfredsstille systemet (2 ) (3) tid til å produsere dobbelt-hit mutanter distribueres eksponentielt med meanFormula (1) beskriver generasjon av doble rammede mutanter i stamceller (den første leddet på høyre) og i TA celler (andre periode av den rette). Mange begrensende tilfeller er presentert i tabell 2 og vist i figur 2.
plottet er den mengde (a) og (b) som en funksjon av frekvensen av symmetriske seksjoner, for tre forskjellige verdier av (heltrukne linjer ), sammen med de tilnærmelser som er gitt ved formlene i tabell 2. approksimasjoner, og er best vist i panel (a), hvor mengden er plottet. Tilnærmelser, og er best vist i panel (b), hvor mengden er plottet. De andre parametre er,.
Forutsigelser av formel (1), så vel som den mer presise ligning (11), er sammenlignet med stokastiske numeriske simuleringer, og funnet å være i utmerket avtale med dem, se nedenfor.
Doble rammede mutanter er produsert tregere etter symmetrisk i forhold til asymmetriske divisjoner
Et viktig spørsmål er hvordan brøkdel av symmetriske divisjoner () påvirker frekvensen av dobbelt mutant produksjon. Vi kan se at produksjonen av doble mutanter av ikke-stamceller er ikke avhengig, hyppigheten av symmetriske divisjoner. På den annen side er produksjonen av stamceller i avgjørende grad påvirkes av denne parameteren. Våre formler viser klart at frekvensen av tunneling vokser som minker, og det er det høyeste når det gjelder rent asymmetriske divisjoner. Dette betyr at for å redusere frekvensen av dobbelt-trykke mutant formasjon, trenger man å maksimere andelen av symmetriske divisjoner. I figur 3 plotter vi mengde (4) for forskjellige prosentandeler av stamceller. Vi ser at for realistiske områder av mutasjon priser, forskjellen er minst fold, og kan være så høyt som fold, med symmetrisk dele stamceller som produserer dobbelt rammet mutanter tregere enn asymmetrisk dele celler.
plottet er mengden i formel (4) som en funksjon av den mutasjonsfrekvensen,. Prosentandelen av stamceller i hele populasjonen () er markert ved siden av linjene. De andre parametrene er,.
Figur 4 sammen analytiske funn for de doble rammede mutant produksjons dynamikk med numeriske simuleringer. Vi fors den stokastiske numerisk modell (se Metoder) for et fast antall tidstrinn, og registreres hvorvidt eller ikke et dobbelt-skjøt-mutant har blitt generert. Gjentatt gjennomføringen av denne prosedyre ga et numerisk anslag av sannsynligheten av dobbelt-skjøt mutant generasjon, som er plottet (sammen med standardavvik) som en funksjon av sannsynligheten for symmetriske seksjoner, for tre forskjellige verdier av, som måler fraksjonen av stamceller. Klart, er sannsynligheten for mutanten generasjon i løpet av et gitt tidsintervall er en funksjon av råtnende.
Resultatene av numeriske simuleringer er presentert som punkter forbundet med stiplede linjer (standardavvik er inkludert). Analyseresultatene er gitt med heltrukne linjer (formel (11). Den horisontale linjen representerer beregningene for den homogene modellen. Vi kjørte grupper av løyper. Parametrene er,,,.
Et annet resultat som følger fra våre beregninger er sammenligningen av den doble mutant produksjon i en hierarkisk (stamceller pluss TA-celler) modell sammenlignet med den konvensjonelle, homogene modell som er blitt grundig undersøkt [72] – [75] det viser seg at den hierarkiske modellen med. rent asymmetriske divisjoner produserer alltid mutanter raskere enn den homogene modellen. for den hierarkiske modellen med rent symmetriske divisjoner resultatet avhenger av egnethet av døgnfluer mutanter. for ufordelaktige one-hit-mutanter som treningstilfreds, den hierarkiske modellen med rent symmetriske divisjoner produserer dobbelt-mutanter raskere, og for nøytrale og fordelaktige mutanter, gir det dobbel-hit mutanter tregere enn den homogene modellen. i figur 4 ser vi at for (nøytral døgnfluer mutanter), hierarkiske modeller med en tilstrekkelig stor verdier av er preget av tregere dobbelt treffe mutant generasjon i forhold til den homogene modellen (horisontal linje).
Figur 5 viser ytterligere resultater av simuleringer (sammen med våre analytiske beregninger), der for tre forskjellige verdier av (en-hit mutant kondisjon) sannsynligheten for dobbelt-skjøt-mutant generasjon er plottet som en funksjon av. Verdiene tilsvarer en forsvinnende lav fraksjon av stamceller i systemet, mens tilsvarende for alle celler er stamceller. Vi viser rent symmetriske () og rent asymmetriske) tilfeller (. For faste mutasjon priser og befolkningsstørrelser, er den homogene modellen preget av kun én parameter, som er fitness av one-hit mutanter. Sannsynligheten for dobbelt-skjøt-mutant generasjon er sterkt avhengig av hvorvidt disse mellom mutantene er ufordelaktig (), nøytral (), eller fordelaktig (). I motsetning til den homogene modell, inneholder den hierarkiske modellen ytterligere to parametre, (forholdet mellom TA-celler, og den totale populasjon) og (sannsynligheten for symmetriske divisjoner). Vi ser at disse to parametrene påvirker sannsynligheten for dobbelt treffe mutant generasjon minst like sterkt som trenings gjør. Påvirkningen av er klar: mer brøkdel av symmetriske divisjoner blir tregere dobbelt rammet mutanter produsert. Deretter undersøker vi rollen som stamcelle til TA celle-forhold.
Som i figur 4, er resultatene av numeriske simuleringer er presentert som punkter forbundet med stiplede linjer (standardavvik er inkludert), og analyseresultatene er gitt med heltrukne linjer (formel (11)). De horisontale linjene representerer beregningene for den homogene modellen. Vi kjørte grupper av løyper. Plottet er sannsynligheten for dobbelt-mutant generering som en funksjon av, for rent symmetriske () og rent asymmetriske () modeller, for tre forskjellige verdier av. Parametrene er.
Den optimale brøkdel av stamceller
La oss vurdere en optimalisering problem for vevet design, med mål om å utsette produksjonen av doble rammede mutanter. Hva er de optimale fraksjon av stamceller som befolkningen skal opprettholde? Analyse av tunnel priser for en hierarkisk modell med rent symmetriske divisjoner antyder at den optimale brøkdel av stamceller avhenger av egnethet av døgnfluer mutanter. Dersom en hit-mutanter er ufordelaktig (,), og deretter tunnel hastighet vokser med parameteren. Med andre ord, for å minimalisere graden av dobbelt-mutant produksjon, ville man trenge å holde stamcelle bassenget så liten som mulig.
For nøytrale og fordelaktige middels mutanter, hvor den symmetriske fordeling modellen gir opphav til den laveste dobbelt-mutant produksjonshastigheten sammenlignet med den homogene modell og den hierarkiske modell med asymmetriske seksjoner, er denne frekvensen minimaliseres for en bestemt brøkdel av stamceller. Denne fraksjon er definert av den mutasjonshastigheten i den nøytrale tilfellet, og av den egnethet av de mellomliggende mutanter i tilfelle av svakt fordelaktige mutanter. For nøytrale en-hit mutanter (), den optimale verdien av er gitt ved (5) og for svakt fordelaktige mutanter med, har vi (6) for eksempel, for den biologisk mest relevante tilfelle av nøytrale en-hit mutanter, det optimale fraksjon av stamceller er tilnærmet av den totale populasjonen, forutsatt.
Disse resultater er illustrert i figur 6. i dette plottet, kan vi se for sannsynligheten for å ha en dobbelt mutert celle (etter et gitt tidsspenn ) er en økende funksjon av, som forutsagt. For tilfelle av, viser numerisk simulering i Figur 6 som (sammenlignet med forutsagt ved formel (5)). For det tilfellet med formel (6) angir, som omtrent faller sammen med den numeriske optimale. I tilfelle av fordelaktige mutanter men minima av er svært grunt.
Ved symmetrisk delende stamceller, samme som i figur 5.
Må mutasjoner i TA cellene produserer dobbelt -mutants?
La oss sammenligne de relative bidrag til den doble mutant produksjonsrate fra stamceller og TA celler, ligning (1) 🙁 7) bidraget fra TA cellene vokser som brøkdel av TA celler øker. I figur 7 plotter vi brøkdel av stamceller (gitt av) som svarer til. Vi ser at for mutasjon priser rundt, er denne fraksjonen om for ufordelaktige mellom mutanter, om for nøytrale mutanter, og om for fordelaktige mutanter. Dette betyr at så lenge brøkdel av stamceller i befolkningen er lavere enn disse grenseverdiene, TA cellene bidra
flere
til produksjon av dobbelt-trykke mutanter enn stamceller. Denne terskelen brøkdel vokser for større mutasjon priser, noe som gjør det lettere for TA celler til å bidra vesentlig til dobbelt rammet mutant produksjon. En analytisk tilnærming til den terskelverdi kan bli funnet for små verdier av mutasjon priser, som (8)
mengde, som svarer til, er plottet som en funksjon av den mutasjonsfrekvens, for tre forskjellige verdier av og. For brøkdel av stamceller ovenfor disse verdiene, stamceller har et høyere bidrag til frekvensen av dobbelt-mutant produksjon i forhold til de ikke-stamceller. Tynne stiplede linjene viser de tilnærmelser av ligning (8).
Neste vi ta opp spørsmålet om optimalisering forutsatt at bare mutasjoner som overtas av stamceller er farlig og kan føre til ytterligere maligne transformasjoner. I dette tilfelle er frekvensen av mutant produksjon gitt ved ligning (7). Det er lett å vise at denne mengde er maksimert ved asymmetriske divisjoner bare (), og det blir minimalisert ved symmetriske divisjoner av stamceller (). Dermed endrer ikke budskapet i denne artikkelen hvis bare stamcelle mutasjoner antas å bidra til kreftutvikling
Den udødelige DNA tråd hypotese. En ekstra mutasjon reduserende mekanisme
Den udødelige DNA tråd hypotese ble foreslått i av John Cairns i 1975 som en mekanisme for voksne stamceller for å minimalisere mutasjoner i sine genomer [76]. Det foreslås at ved asymmetrisk divisjon, vil ikke DNA fra en stamcelle ikke skille tilfeldig, men i stedet beholder datter stamcelle en tydelig mal sett DNA-trådene (kalt foreldre strand). Som et resultat av stamceller passere mutasjoner som oppstår fra feil i DNA-replikasjonen på sine TA døtre, som snart terminalt differensiere. Støtte for den udødelige DNA-tråden hypotesen har blitt rapportert av flere grupper, se e. g. [77], [78], mens andre forfattere hevder at det ennå ikke har en overbevisende eksperimentell bekreftelse [79].
Det er mulig å innlemme denne mekanismen inn i vår modell. Vi introduserer en parameter, som kvantifiserer sannsynligheten for at en mutasjon som forekommer i TA avkom av en asymmetrisk delende stamcelle i stedet for i sin TA avkom. Saken tilsvarer en fullstendig symmetri mellom stammen og avkom TA, og til den situasjon hvor den parentale streng aldri kan få mutasjoner. I figur 8 plotter vi sannsynligheten for dobbelt-skjøt mutant generering som en funksjon av sannsynligheten for symmetriske seksjoner, for forskjellige verdier av (se formel (21)). Det er neppe overraskende at for, tilsvarer minimum for å bare, asymmetriske divisjoner. I dette tilfelle asymmetrisk skille stammer ikke akkumuleres mutasjoner, mens symmetrisk dele stammer ha en mulighet til å skaffe seg mutasjoner. På grunn av denne tilleggsmekanisme som beskytter mot mutasjoner, asymmetriske divisjoner er optimal strategi fra det synspunkt av å minimalisere dobbelt-skjøt mutant akkumulering. På den annen side, hvis er forholdsvis høy, er denne mekanisme ikke tilstrekkelig til å oppveie den iboende lavere akkumulering av mutanter ved symmetrisk delende celler, noe som resulterer i optimal strategi med. Mellomliggende verdier av korresponderer med mellomliggende verdier av, slik at en blanding av symmetriske og asymmetriske avdelinger omfatter optimal strategi.
Sannsynligheten for dobbelt-skjøt-mutant generasjon er beregnet for et bestemt sett av parametre som en funksjon av ( sannsynligheten for symmetriske deler) i henhold til formel (21. for den minste svarer til i det (asymmetriske avdelinger kun), for og vi ha en mellomliggende minste ved henholdsvis, og for høyere verdier av den minimum er nådd for (symmetriske divisjoner) . Her,,,,,, og parameteren varierer fra til i trinn på.
Diskusjoner
i denne artikkelen har vi funnet at symmetrisk delende stamceller er preget av en betydelig lavere hastighet på to-rammet mutant generasjon, sammenlignet med asymmetrisk-delende celler. Dette er spesielt viktig i forbindelse med tumor-suppressor-gen-inaktivering, som er en av de mer vanlige mønstre av kreftutvikling. Dette tilveiebringer en evolusjonær rammeverk for resonnement om stamcelle divisjon mønstre.
i litteraturen har begge typer stamcelle divisjoner blitt rapportert i ulike vev. Det har også blitt rapportert at de samme stamceller er i stand til både symmetriske og asymmetriske divisjoner. Hvorvidt en celle skiller symmetrisk eller asymmetrisk, avhenger av faktorer slik som den polariserte organiseringen av dele cellen, så vel som cellesykluslengden [80]. I Drosophila bakterie stamceller, er celledeling asymmetrisk eller symmetrisk avhengig av om orienteringen av den mitotiske spindel er vinkelrett eller parallelt med grenseflaten mellom stamcelle og sin nisje [81]. Tilsvarende har pattedyr stamceller blitt rapportert å ansette både symmetriske og asymmetriske divisjoner for å regulere sine tall og vev homeostase [82], [83]. En overgang fra en symmetrisk modus av divisjoner det asymmetriske modellen har også blitt rapportert å finne sted i utvikling (se Refs. [84], [85] i sammenheng med Drosophila).
faktum at frekvensen av dobbelt-trykke mutant produksjon er den laveste for symmetrisk dele celler i seg selv ikke forklare eller forutsi noen aspekter av vev arkitektur. Den gir imidlertid en alternativ hypotese for den observasjon at i pattedyrvev, symmetriske mønstre av stilk celledeling synes å være svært vanlig. Kraften av utvalget som kommer fra kreft-forsinke effekten av en slik arkitektur kan tenkes å ha bidratt til å forme de observerte divisjon mønstre. På den annen side, i mer primitive organismer, slik som Drosophila, asymmetriske stilk celledelinger synes å dominere voksen homeostase (ved å følge hovedsakelig symmetriske delingsmønster med utvikling). Siden forsinkelsen kreft ikke gir et viktig valg mekanisme i sammenheng med Drosophila, kan vi argumentere for at dette kan bidra til å forklare de observerte forskjellene.
Symmetriske divisjoner kan ha kreft-forsinke effekten
matematiske resultat som oppnås her er det symmetrisk delende celler synes å forsinke dobbelt-skjøt mutant produksjon sammenlignet med et tilsvarende system med asymmetrisk delende stamceller. Hva er intuisjon bak dette funnet? Dobbelt mutanter er generert ved hjelp av mutasjoner som skjer i enkeltvis-muterte celler. For å forstå denne prosessen, la oss fokusere på dynamikken i enkelt mutanter. Spesielt konsentrerer vi oss om enkeltvis-muterte stamceller, fordi skjebnen til enkelt mutasjoner i TA cellene er identiske i de to modellene. Hva skjer med en enkeltvis-mutert stamcelle under de ulike divisjons mønstre?
Som nevnt av [86], hvis stamceller dele asymmetrisk, deretter en mutasjon kjøpt i en stamcelle vil forbli i systemet på ubestemt tid, fordi ved hver celledeling, vil en ny kopi av mutant stamcelle bli generert. På den annen side, en mutant stamcelle som genereres under symmetriske divisjon modellen har en helt annen og langt mindre viss skjebne. Hver avdeling av en mutant stamcelle kan resultere enten i (1) eliminering av mutasjonen fra stamcellelinjen som et resultat av en differensiering, eller (2) opprettelse av en ytterligere mutant stamcelle som et resultat av en spredning hendelse, se også [86]. Overfladisk, kan det se ut som de to prosessene kan balansere hverandre ut. Dette intuisjon er imidlertid misvisende. En avstamning av mutante stamceller som starter fra en enkelt mutant stamcelle er mye mer sannsynlig å dø ut enn å fortsette og utvide. Faktisk bare av alle slike linjene vil ekspandere til størrelse. Halvparten av linjene vil skille ut etter den aller første divisjon. Statistisk sett vil det være sporadisk, sjeldne langlivede linjene, men de aller fleste vil forlate stamcelle etter et lite antall divisjoner. Produksjonen av disse «heldige» langlivede mutanter er ikke nok til å kontra balansere det store flertallet av dead-end linjene som raskt kommer ut av stamcelle. Dette er illustrert i figur 9, som plotter «vekt» (netto størrelse med en linje over tid) for en typisk symmetrisk delende mutant stamcelle, dividert med vekten av et typisk asymmetrisk delende mutant stamcelle,. Sistnevnte mengden er rett og slett gitt av, og den tidligere mengden er en stokastisk variabel. Vi kan se at vekten av symmetrisk skille mutante linjene alltid er lavere enn den for asymmetrisk skille i rett linje, hvilket betyr at de førstnevnte vil ha en lavere sannsynlighet for å fremstille doble mutanter avkom.
