Abstract
Den organiske anion transporter polypeptid (OATP) familie av transportører har vært innblandet i prostatakreft sykdomsprogresjon sannsynligvis ved å transportere hormoner eller legemidler. I denne studien ønsket vi å belyse uttrykket, frekvens, og relevansen av OATP som en biomarkør i hormonavhengig kreft. Vi gjennomførte en studie som undersøker
SLCO1B3
,
SLCO1B1 Hotell og
SLCO2B1
mRNA uttrykk i 381 primær, uavhengige pasientprøver som representerer 21 kreft og normalt vev. Fra en separat kohort, ble protein ekspresjon av OATP1B3 undersøkt i prostata, tykktarm, blære og vev. Basert på uttrykk frekvens,
SLCO2B1
var lavere i leverkreft (P = 0,04) som også tendert lavere med synkende differensiering (P = 0.004) og lavere magnitude i bukspyttkjertelkreft (P = 0,05).
SLCO2B1
hadde også en høyere frekvens i skjoldbruskkjertelen (67%) enn normalt (0%) og uttrykk økt med scene (P = 0,04).
SLCO1B3
ble uttrykt i 52% av kreft prostata prøver og økt
SLCO1B3
uttrykk trend med høyere Gleason score (P = 0,03).
SLCO1B3
uttrykk var også høyere i testikkelkreft (P = 0,02).
SLCO1B1
uttrykk var lavere i leverkreft (P = 0,04) som tendert lavere med leverkreft Karakter (P = 0,0004) og høyere med tykktarmskreft Karakter (P = 0,05). Protein uttrykk for OATP1B3 ble undersøkt i normal og kreft prostata, tykktarm, og prøver blæren vev fra en uavhengig kohort. Resultatene var lik den transkripsjon data, men viste tydelig lokalisering. OATP relateres til differensiering i visse hormonavhengige kreftformer, og dermed kan være nyttig som biomarkører for å vurdere klinisk behandling og stadium av sykdommen
Citation. Pressler H, Sissung TM, Venzon D, Prisen DK, Figg WD (2011 ) uttrykk for OATP familiemedlemmer i hormon-relatert kreft: Potensielle Markører for progresjon. PLoS ONE 6 (5): e20372. doi: 10,1371 /journal.pone.0020372
Redaktør: Mikhail V. Blagosklonny, Roswell Park Cancer Institute, USA
mottatt: 20 januar 2011; Godkjent: 01.05.2011; Publisert: 19 mai 2011
Dette er en åpen-tilgang artikkelen, fri for all opphavsrett, og kan bli fritt reproduseres, distribueres, overføres, endres, bygd på, eller brukes av alle for ethvert lovlig formål. Arbeidet er gjort tilgjengelig under Creative Commons CC0 public domain engasjement
Finansiering:. Denne studien ble støttet delvis av egenutført Research Program av National Institutes of Health, National Cancer Institute, Bethesda, MD www.nih gov. Stipend støtte ble gitt for Ms Pressler av National Science Foundation www.nsf.gov og Department of Defense Prostate Cancer Research Training Award # PC094258 www.grants.gov. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet. Ingen ekstra ekstern finansiering mottatt for denne studien
Konkurrerende interesser: Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Organisk Anion-transport av polypeptider (OATP, kodet.. av
SLCO
gener) er involvert i hepatocytter tilstrømningen mekanismer og overexpressed i noen kreftformer [1], [2], [3]. Kjente ligander av OATP- familien omfatter utallige endogene substrater, så som: steroider (dvs. østrogen sulfat, testosteron, og DHT), gallesyrer, og peptider [4]. OATP- familiemedlemmer også tilstrømningen en rekke legemidler, inkludert (men ikke begrenset til): antihistaminer, blodsukkersenkende medisiner, statiner, hjerte medisiner og legemidler mot kreft [4]. Derfor er OATP fremstår som viktige transportører i behandling av kreft fra standpunkter for narkotikadistribusjon og sykdom resultater, og det er ventet at mange flere endogene og eksogene substrater vil bli identifisert ved fremtidige studier.
Expression og genetisk variasjon i OATP har vært assosiert med kliniske resultater i pasienter med prostatakreft. Begge
SLCO1B3 Hotell og
SLCO2B1
har vært knyttet til en kortere tid til androgen deprivasjon terapi svikt og redusert total overlevelse hos pasienter med hormon responsive prostatakreft, og kastrering resistent prostatakreft (CRPC) henholdsvis [ ,,,0],1], [5], [6]. Mekanistisk kan disse assosiasjonene tilskrives genetisk variasjon i androgen (eller andre steroidhormon) tilstrømningen mekanismer som øker androgen fang i løpet av androgen deprivasjon (ADT) [1]. Selv OATP1B3 tilstrømningen mekanismene er fortsatt ukjent i tykktarmskreft, det er tilstrekkelig bevis som tyder på at OATP1B3 er overuttrykt i en stor andel av tykktarmskreft, og at dette overekspresjon bidrar til celle overlevelse i nærvær av oxalaplatin og camptothecin; den sistnevnte virkning kan være relatert til p53-ekspresjon [2].
OATP har også vist seg å bidra til systemisk variasjon i anti-kreft stoffet behandlinger. For eksempel ble OATP1B3 først identifisert som et høy-affinitet lever transportør av paclitaxel, og er også den mest effektive leveropptak transportør av docetaxel [7], [8]. OATP1B1 og OATP1B3 også tilstrømningen SN-38 [4], og denne transporten kan ha implikasjoner i behandling av tykktarmskreft [2]. Men svulst tilstrømningen mekanismer har ennå å bli utforsket for disse stoffene i relevante sykdommer, og dette arbeidet har blitt hindret av mangel på studier som har evaluert svulst uttrykk for OATP.
Som OATP har vært innblandet i begge etiologi og behandling av prostatakreft og tykktarmskreft, foretok vi å utforske hvorvidt disse OATP er også overexpressed i andre krefttyper og om ikke OATP- uttrykk kan tjene som en biomarkør for svulst utvikling eller tumor aggressivitet i visse sykdommer.
Materialer og metoder
Kliniske prøver
prøver ble hentet fra Origene (TissueScan Cancer Survey Panel III, Rockville, MD). I korthet RNA ble isolert fra pasienter med blandet alder, klinisk diagnose, og med forskjellige tumorstadier. cDNA ble opprettet, normalisert til aktin B, sjekket for forurensning og følsomhet (som bestemmes av produsenten). Panelet omfatter 384 prøver som omfatter 22 kreft og matchet normalt vev. Antallet prøver som svarer til ulike krefttyper og antall prøver som stammer fra ulike kreft karakterene er rapportert i tabell S1.
Fastsettelse av mRNA uttrykk
SLCO1B3 (Hs00251986_m1), SLCO2B1 (Hs00200670_m1) og SLCO1B1 (Hs00272374_m1) uttrykk nivåer ble analysert ved bruk av Taqman genuttrykk Analyser (Applied Biosystems). Kort sagt ble primerene blandet med Taqman Master Mix (No Amp Erase) og destillert vann og deretter tilsatt til prøvene. Platene ble kjørt i duplikat på Mx3005P QPCR System (Agilent Technologies) i 10 minutter 95 ° C og deretter sykling i 42 sykluser på 30 sekunder for 95 ° C og 1 minutt 60 ° C og deretter FAM (ROX referanse) lesing etter hver syklus. Ekspresjon av hver SLCO gen ble normalisert til aktin ved å bestemme syklus terskel (Ct) for hvert gen ved den følgende formel: 2∧- (Ct
SLCO-Ct
ActinB) * 10
5 (dvs. den ΔCt). I tilfeller der mRNA prøvene var under LLOQ ble prøvene kjent for å ha
SLCO
mRNA nivåer rett under LLOQ (dvs. 42.1 sykluser) og ble normalisert til aktin som beskrevet ovenfor. Dette anses å være en konservativ justering som det var et stort antall prøver med ikke målbart
SLCO
mRNA nivåer som var sannsynligvis vil være betydelig lavere enn LLOQ.
Fastsettelse av protein uttrykk
Tissue seksjons arrays for blære, tykktarm og prostata ble hentet fra Pantomics (Richmond, CA). Prostata svulstvev utvalg inkluderer benign prostatahyperplasi og kreftvev; normale og vevsprøver ble ikke matchet per pasient. Blære og tykktarmskreft arrays ble også innhentet fra ovenstående selskap og disse inkluderte uninvolved og kreftvev. Alle vev ble oppnådd fra kirurgisk reseksjon og fiksert i 10% nøytral bufret formalin i 24 timer. Glass ble fremstilling av bakervarer i 1 time ved 60 ° C før fjerning av parafin i xylen, og deretter fikse for farging i 100% etanol, 95% etanol, 70% etanol, og destillert vann vasker. Ett lysbilde per sett var farget med hematoxylin og eosin. De resterende objektglass ble behandlet for immunoflourescence ved å plassere i 95 ° C 10 mM natriumsitrat-buffer i 5 minutter og deretter tillatt å avkjøle i 20 minutter. Platene ble blokkert i 30 minutter før primært antistoff mot OATP8 ble påført 1:100 (Progen) ved 4 ° C over natten. Platene ble vasket i Tris-buffret saltvann Tween før påføring av det sekundære FITC geit anti-mus 1:400 (Abcam) i 2 timer. Lysbilder ble vasket igjen i TBST og montert med Vectashield (Vector Labs) med DAPI. Bilder ble tatt på et Olympus BX51 mikroskop med UPlanFl 40x og 10x objektiver. InSight Firewire kamera og Spot versjon 4.5 bildebehandlingsprogrammer ble brukt til å ta bilder. Adobe Photoshop CS3 versjon 10 ble brukt til etter-fangst endringer der alle bildene ble behandlet den samme.
statistiske betraktninger
Sammenligninger mellom hyppigheten av
SLCO
eller OATP uttrykk i normal versus tumorvev ble utført under anvendelse av Fishers eksakte test. Sammenligninger ble gjort mellom størrelsen på
SLCO
mRNA-ekspresjon sammenlignet med det tilsvarende normale vev ved bruk av Wilcoxon rank sum test; disse dataene er rapportert som middel ΔCT (95% konfidensintervall, KI) og tilsvarende fold-endring fra normalt vev. Cochran-Armitage trend test ble anvendt for å bestemme om frekvensen til
SLCO
eller OATP- uttrykk varieres med tumorcelledifferensiering eller stadium, mens den Jonckheere-Terpstra trend test ble benyttet for å bestemme om størrelsen av
SLCO
mRNA uttrykk variert med tumor celledifferensiering eller scene. Vurdering av proteinekspresjon størrelse var ikke mulig, selv om vi merke hvis tumorer uttrykte detekterbare nivåer av OATP1B3 eller ikke. Bare to-tailed
P
-verdier er rapportert, og gitt den utforskende natur denne studien,
P
-verdier rapporteres som vesentlig dersom P 0,05; men bør det bemerkes at konservative ikke-parametriske og nøyaktige tester ble utført for å redusere muligheten for falske positiver.
Resultater
Expression of SLCO mRNA i normal og tumorvev
Vi først en hypotese om at SLCO uttrykk ville være en biomarkør for flere ulike hormonavhengige krefttyper. For dette formål
SLCO
mRNA-ekspresjon ble bestemt i prøver avledet fra normalt humant vev og tilsvarende tumorvev. Expression frekvensene ble bestemt for
SLCO1B3
,
SLCO1B1
, og
SLCO2B1
, og prosent av normal eller tumorvev uttrykke
SLCOs
er rapportert (se Figur 1A-C henholdsvis). Prostatakreft uttrykt
SLCO1B3
mye oftere enn normalt prostata vev (62% vs. 0%,
n
= 21 og
n
= 5 henholdsvis;
P
= 0,04) og oftere med økende Gleason score (
P
= 0,03). I tillegg
SLCO1B3
uttrykk var sjeldnere i testikler svulster (21% vs. 67%,
n
= 19 og
n
= 6 henholdsvis;
P
= 0,06).
SLCO1B1
ble ofte uttrykt betydelig høyere med synkende differensiering i colontumorer (
P
= 0,04).
SLCO2B1
ble ikke uttrykt signifikant forskjellig i kreft i forhold til normalt vev. I tillegg til de ovenfor angitte observasjoner, bør det bemerkes at det var flere tilfeller hvor det ikke var
SLCO
ekspresjon i normalt vev, men uttrykkes i kreftprøvene. Selv ikke statistisk signifikant på grunn av lavt strømforbruk, noen tumorvev har
SLCO
uttrykk og bør vurderes nærmere i fremtidige studier. Disse svulstene inkludert (for
SLCO1B3
); tykktarm, endometrium, spiserør, gastroøsofageal, nyre, eggstokk, og skjoldbruskkjertelen, (for
SLCO1B1
); livmorhalsen, endometrium, spiserør, gastroøsofageal, lunge, lymfe, eggstokk, skjoldbruskkjertelen, blære og livmor (for
SLCO2B1
); tykktarm, blære (se tabell S1 for omfattende dataanalyse).
Data er først uttrykt som en prosentandel av vev med mRNA uttrykk for A)
SLCO1B3
B)
SLCO1B1
og C)
SLCO2B1
, og deretter som omfanget av normalisert mRNA uttrykk for D)
SLCO1B3
, E)
SLCO1B1
, og F)
SLCO2B1
. * – P 0,05, ** – P . 0.01 for Fishers Exact og Wilcoxon Rank Sum Tester henholdsvis
Som noen tumorvev hatt lignende
SLCO
uttrykk frekvenser som normalt vev, vi også konstatert om omfanget av
SLCO
uttrykk var annerledes for
SLCO1B1
,
SLCO1B3
, og
SLCO2B1 plakater (se figur 1D-F henholdsvis) . Signifikante forskjeller i uttrykk nivåer (dvs. bety ΔCt
normal (95% CI) vs. ΔCt
tumor (95% KI)) mellom normal og svulstvev ble observert for
SLCO1B3
i prostatakreft [ ,,,0],0,23 (0,23 til 0,23) versus 104 (44-164); 45,7-dobling;
P
= 0,03] og testikkelkreft [174 (0,3 til 350) versus 14,0 (0,3 til 26); 12,8 ganger reduksjon;
P
= 0.01]. Betydelige økninger ble sett for
SLCO1B1
leverkreft [396000 (225000-567000) versus 161 000 (41000-280000); 2,4 ganger reduksjon;
P =
0,04].
SLCO2B1
uttrykk sunket betraktelig i bukspyttkjertelkreft [27,5 (9,5 til 45) versus 9,1 (05.05 til 12.08); 3,0 ganger reduksjon;
P
= 0,05] og leverkreft [47,3 (16,1 til 78) versus 17,0 (4,9 til 29); 2,7 ganger reduksjon;
P
= 0,04]. En mer omfattende analyse av uttrykk forskjellene er gitt i tabell S1.
OATP- uttrykk versus tumor differensiering og scene
Siden tidligere rapporter tydet på at enkelte OATP var involvert i sykdom etiologi og progresjon [1], [2], [5], en hypotese om at vi
SLCO
ekspresjon ville være knyttet til å øke tumor differensiering eller stadium. For prostatakreft, uttrykk for
SLCO1B3
økt sammen med Gleason score opp til 67 ganger [bety ΔCT (95% KI) = 0,23 (0,23 til 0,23), 2,6 (-4 til 9,2), 8,5 (- 0,7 til 17,7), 15,5 (-13 til 44), 15,0 (2,4 til 27), for normalt vev, og Gleason = 6, 7, 8, 9 henholdsvis;
P
= 0,03; Figur 2A].
SLCO1B1
uttrykk var relatert til differensiering i leverkreft (395000 (225000-567000), 175000 (4300-310000), 47000 (11000-83000), og 3500 (N /A) for normalt vev, og godt , moderat og dårlig differensiert svulstvev henholdsvis;
P
= 0,0004, figur 2B) opp til en -74 fold forskjell.
SLCO1B1
uttrykk ble også relatert kreft i tykktarmen (0,23 (0,23 til 0,23), 0,23 (0,23 til 0,23), 1,3 (-1,0 til 3,6), og 2,9 (N /A) for normalt vev, og vel, og henholdsvis moderat udifferensiert svulstvev;
P
= 0,05, figur 2C) opp til en 12,5 ganger forskjell.
SLCO2B1
ekspresjon ble også korrelerte negativt til differensiering i leverkreft (47 (4,4 til 82), 13 (-3,2 til 28), 3,1 (1,4 til 4,7), og 1,7 (N /A) for normalt vev og godt, moderat og dårlig differensiert svulstvev henholdsvis;
P
= 0,005) opp til en 26-ganger endring (figur 2D)
SLCO1B3
mRNA uttrykk av. differensiering i A) prostata P = 0,03.
SLCO1B1
uttrykk i B) lever P = 0,0004, C) kolon P = 0,05.
SLCO1B2
uttrykk i D) lever P = 0.005. E)
SLCO2B1
uttrykk ved scenen i skjoldbrusk P = 0,04. Alle ble funnet som vesentlige sammenhenger ved Jonckheere-Terpstra trend test.
uttrykket og frekvensdata ble også analysert med hensyn på scenen.
SLCO2B1
uttrykk økt med scenen opp til en 29 fold-forskjell i skjoldbruskkjertelen (P = 0,04). Se figur 2E. For normal og trinn I, II, III, var IVA økningen 0,23 (0,23 til 0,23), 1,4 (0,6 til 2,1), 5,6 (-0,8 til 12), 6,7 (-0,4 til 14), 1,0 (N /A) . På grunn av begrenset prøver tall for hvert trinn ingen andre relasjoner var statistisk signifikant. Men andre bemerkelsesverdige trender var
SLCO2B1
redusert uttrykk av scenen i kreft i bukspyttkjertelen,
SLCO1B3
økt frekvens av scenen i prostatakreft, og
SLCO1B1
redusert uttrykk av scenen i leveren kreft. For hele datasettet, se tabell S2.
OATP- protein uttrykk versus tumor differensiering
For å finne ut om OATP- oversettelsen er lik den quantitiative PCR, gjennomførte vi immunoflourescence på vevsprøver fra prostata, tykktarm, og blærekreft å oppdage OATP1B3. OATP2B1 ble ikke valgt for protein validering fordi det er uttrykt både i normale og kreft vev. For prostatakreft, uttrykk for OATP1B3 ble hovedsakelig observert i prostatakreft og ikke normalt vev (
P =
0,001; figur 3A-E og tabell 1) og ble sterkt uttrykt i stroma. Videre hyppigheten av OATP1B3 uttrykk variert betydelig med Gleason score (
P
= 0,001; Tabell 1). Expression var også hyppigere hos tykktarmskreft (
P =
0,06 figur 3F-H og tabell 1) og tendert mot en forening med en statistisk signifikant høyere forekomst av uttrykk i tykktarmskreft med Cochran-Armitage test (
P =
0,02, tabell 1). OATP1B3 ekspresjon ble observert i første rekke i vaskulaturen i tykktarmskreft og invasive kreft, epitelceller i blærekreft. I samsvar med mRNA-data, ble OATP1B3 uttrykk ikke forbundet med økende histologiske graderinger av blærekreft (
P
= 0,34, se tabell 1 og figur 3I-K), men trend mot en forening med blærekreft karakterer til tross for en lavt antall prøver. (
P
= 0,07, se tabell 1)
Samtidige vevsdelene farget med hematoxylin og eosin (venstre panel) og immunofluoresence (høyre panel) for OATP1B3. OATP1B3 oppdages med FITC, i grønt, og kjerner er farget med DAPI, i blått. Prostata vev som omfatter, BPH, og tumorer i varierende grad er rapportert på følgende måte: A) godartet prostatahyperplasi, B) Gleason 6, C) Gleason 7, D) Gleason 8, E) Gleason 9. blære vevssnitt utledes fra F) normal blære, G) karakter II, H) karakter III blæren svulster. Til slutt, tykktarm vev fra I) normal kolon, J) karakter II (10x forstørrelse), K) karakter III colontumorer er beskrevet. Alle bildene ble tatt ved 40x forstørrelse med mindre annet er angitt.
Diskusjoner
SLCO plakater (og OATP) overekspresjon har allerede vist seg å være en viktig faktor i tykktarm og prostatakreft (1,2); dessuten variasjon i OATP- funksjon [1] ser ut til å være relatert til kliniske resultatet av endokrin behandling i prostatakreft [5] samt total overlevelse for menn CRPC [1]. Tidligere rapporter viste også en betydelig nedgang i uttrykk for
SLCOs
i leverkreft; Dette fenomen er sannsynligvis assosiert med reduksjon av metabolsk funksjon på grunn av dedifferentiation i levertumorer avledet fra pasientprøver [9]. Foreliggende studie bekrefter de ovenfor angitte observasjoner og demonstrerer for første gang at
SLCO
ekspresjon variabilitet er også forbundet med flere andre tumortyper, inkludert: tykktarmskreft, leverkreft, kreft i bukspyttkjertelen, prostatakreft, testikkelkreft, og skjoldbruskkjertelkreft. Til tross for tidligere publiserte rapporter,
SLCO1B3, SLCO2B1
, og
SLCO1B1
ikke ble sterkt uttrykt i våre brystkreftprøver [10], [11].
Vi viste også at
SLCO1B3
uttrykk nivåer er signifikant relatert til Gleason score i prostatakreft.
SLCO1B1
uttrykk nivåer signifikant relatert til graden av differensiering i lever og tykktarm kreft.
SLCO2B1
uttrykk ble også signifikant relatert til lever og skjoldbruskkjertelkreft. Immunoflourescent for OATP1B3 viste tydelig lokalisering i tykktarm, blære og prostata kreft. Blodkar ble farget for OATP1B3 bare i høyverdig tykktarmskreft, kreft epitel i blærekreft, og stroma i prostatakreft. Således OATP1B3 kan være involvert, enten direkte eller indirekte støtter carcinogensis avhengig av krefttype. Tidligere nevnte studier tyder på at variasjon i uttrykket av OATP er sannsynligvis involvert i underliggende sykdom etiologi gjennom tilstrømningen av endokrine faktorer.
OATP tilstrømningen flere steroidhormoner (dvs. DHEA, testosteron, DHT, og østrogen-sulfat) som ligger til grunn etiologien av flere ulike sykdommer. For klarhet, er en tabell over utvalgte OATP underlag inkludert (tabell 2). Testosteron er et substrat for OATP1B3 og kan forklare dens rolle i prostata [1], blære [12], [13], og testikkel [14] tumorutvikling og progresjon. OATP1B3 og OATP1B1 også tilstrømningen østron-3-sulfat og tyroksin og disse hormonene spiller en viktig rolle i eggstokkene [15] og skjoldbrusk kreft [16] hhv. De OATP underlag kan også hemme kreft vekst, og dermed bli negativt valgt mot som kreft utvikler seg. For eksempel, DHEA-S hemmer kreft i bukspyttkjertelen vekst [17], [18], noe som kan forklare observasjonen at
er SLCO2B1
uttrykk redusert i bukspyttkjertelkreft. I tillegg kan de foreliggende data indikerer også en hittil ukjent rolle for de OATP-transportert hormoner i disse kreftformene. Endelig OATP transportere et bredt spekter av stoffer, og dermed det kan også være uidentifiserte eller uncharacterized underlag som påvirker sykdomsutvikling i de ovennevnte kreftformer.
Selv om det fortsatt er dårlig utforsket, OATP uttrykk kan påvirke behandlingen suksess i visse krefttyper (tabell 2). OATP1B3 influxes docetaxel, paclitaxel, imatinib, irinotecan, SN-38, og metotreksat mens OATP1B1 influxes ketokonazol, paclitaxel, og SN-38. OATP2B1 narkotika underlag forbli dårlig utforsket. Interessant, disse stoffene er ofte meget effektive i behandling av metastatiske sykdommer som utvikler seg som et resultat av de primære tumorer som ble evaluert heri. Docetaxel er godkjent for behandling av CRPC og ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) og OATP1B3 er sterkt uttrykt i både prostata og lungetumorer som tyder på at effekten av docetaxel behandling i disse sykdommene kan være, delvis på grunn av følsomhet for docetaxel som følge av den underliggende sykdommen etiologi. Ved hjelp av prostatakreft som et eksempel, viser det seg at OATP1B3 er overuttrykt i løpet av sykdomsutvikling i den primære svulsten, fremmer overlevelsen av metastatiske prostata lesjoner i løpet av androgen deprivasjon [1], [5], [19], og kan være involvert i følsomheten CRPC svulster mot docetaxel grunn av økt opptak. Videre
SLCO1B1
overekspresjon i prostatakreft kan også forklare følsomheten av prostatakreft til ketokonazol. Liknende forhold kan foreslås for bruk av paclitaxel (i ovarie, lunge, spiserør og tumorer), imatinib (i gastroøsofageal tumorer), irinotecan og SN38 (i kolon og lungekreft) og metotreksat (i lungesvulster). Dessuten har tidligere data indikerer at behandling-og sykdomsrelaterte
SLCO1B3
uttrykk i leveren resultat i forskjeller i farmakokinetiske eksponering for narkotika [20]. Vi foreslår derfor en hypotese om at OATP er involvert i multidrug følsomhet gjennom tilstrømningen mekanismer og legemidler rettet mot OATP- tilstrømningen kan være mer effektiv i visse sykdommer og behandling sammenhenger basert på OATP- uttrykk i svulsten og i leveren.
Begrensninger i dette arbeidet inkluderer lav positive tumorer for flere prøvesett, så kompleks analyse på differensiering og uttrykk kan ikke være tilstrekkelig vurdert. I tillegg har liten eller ingen differensiering data var tilgjengelig for testikler, skjoldbruskkjertelen, lymfe, livmor, og gastroøsofageal prøver. Som nevnt ovenfor, er det flere substrater av OATP som kan forklare sin rolle i de identifiserte kreft så videre oppfølging studier bør omfatte klinisk validering samt funksjonelle studier relatert til underlaget transport. Klinisk oppfølging etterforskning for enkelte kreftformer er klart berettiget og bør inkludere undersøke uttrykk i større kohorter og bekrefter effekten av transportert underlag for sykdomsutvikling i skjoldbruskkjertelen, endometrial, lunge, eggstokk, bukspyttkjertel, testikkel, og blærekreft.
Dette er den første studien som viser at
SLCO1B1
,
SLCO1B1
, og
SLCO2B1
er betydelig uttrykt (eller uttrykk er redusert) i en rekke svulster, inkludert: kolon kreft, leverkreft, kreft i bukspyttkjertelen, prostatakreft, testikkelkreft, og i skjoldbruskkjertelen. Vi foreslår også at OATP- uttrykk kan være en biomarkør i prostata og tykktarm kreft, og kunnskap om svulst uttrykk for OATP kunne veilede cellegiftbehandling. Vi konkluderer OATP- uttrykk kan ha implikasjoner på sykdom etiologi og effektiviteten av behandling, og bør studeres videre for sitt uttrykk i kreft.
Hjelpemiddel Informasjon
Tabell S1.
Vev med målbart uttrykk for SLCO1B1, SLCO1B3, og SLCO2B1.
doi: 10,1371 /journal.pone.0020372.s001 plakater (XLS)
Tabell S2.
Expression of SLCO1B1, SLCO1B3, og SLCO2B1 av kreft stadium.
doi: 10,1371 /journal.pone.0020372.s002 plakater (XLS)
Takk
Vi ønsker å takke Dr. Maria J. Merino for å få hjelp med patologi. Vi ønsker også å takke Michael J. Walsh for hans hjelp organisering og behandling av qPCR data.
