Abstract
Bakgrunn
Epidemiologiske studier har rapportert inkonsekvent sammenheng mellom fedme og risiko for blærekreft, og dose-respons-forhold mellom dem er ikke klart definert.
Metoder
Vi har gjennomført en meta-analyse for å oppsummere tilgjengelig bevis fra epidemiologiske studier på dette punktet. Relevante artikler ble identifisert ved å søke på PubMed og Web of Science databaser til 30. september 2014. Vi samles den relative risikoen fra individuelle studier med tilfeldig effekt modellen, og dose-respons-forholdet ble beregnet ved hjelp av begrenset cubic spline modell.
Resultater
Femten kohortstudier med 38072 blære krefttilfeller blant 14,201,500 deltakere ble inkludert. Sammenlignet med normal vekt, de samlede relative risiko og tilsvarende 95% konfidensintervall av blærekreft var 1,07 (01.01 til 01.14) og 1,10 (01.06 til 01.14) for preobese og fedme, med moderat (
I
2
= 37,6%,
P
= 0,029) og lav (
I
2
= 15,5%,
P
= 0,241) hetrogeniteter mellom studiene. I en dose-respons-meta-analyse ble kroppsmasseindeks (BMI) forbundet med blærekreft risiko på en lineær måte (
P
ikke-linearitet = 0,467) og risikoen øker med 4,2% for hver 5 kg /m
2 økning. Ingen signifikant publikasjonsskjevhet ble funnet (
P
= 0,912 for Begg test,
P
= 0,712 for Egger test).
Konklusjoner
Funn fra dette dose-respons-meta-analyse foreslår fedme er assosiert med lineær-økt risiko for blærekreft
Citation. Sun JW, Zhao LG, Yang Y, Ma X, Wang YY, Xiang YB (2015) fedme og risiko av blærekreft: En dose-respons Meta-Analysis av 15 kohortstudier. PLoS ONE 10 (3): e0119313. doi: 10,1371 /journal.pone.0119313
Academic Redaktør: Hari K. Koul, Louisiana State University Health Sciences sentrum, UNITED STATES
mottatt: 17 juli 2014; Godkjent: 12 januar 2015; Publisert: 24 mars 2015
Copyright: © 2015 Sun et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter filer
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av fondet i Shanghai Helse Bureau viktige disipliner og spesialiteter Foundation. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
En estimert 429,793 nye tilfeller og 165,068 dødsfall fra blærekreft skjedde i 2012 på verdensbasis [1]. Etablerte risikofaktorer for blærekreft inkluderer røyking, schistosomal infeksjon, yrkesmessig eksponering for spesifikke kreftfremkallende for eksempel aromatiske aminer, drikkevann fra springen med arsenikk, og familiær historie av blærekreft [2]. I de siste tiårene, omfattende bevis foreslått mulige sammenhenger mellom fedme og mange kreftformer [3-10], er det overbevisende for fedme som en risikofaktor for kreft i spiserøret [4], bukspyttkjertel [5], tykktarm og endetarm [6], endometrium [7,8], nyre [9], og postmenopausal bryst [10]. Imidlertid har epidemiologiske studier har rapportert inkonsistente assosiasjoner mellom kroppsmasseindeks (BMI, vekt i kilo delt på høyde kvadrat i meter) og blærekreft risiko [11-25]. Når resultatene ble kombinert i en metaanalyse publisert i 2013 [26], ble fedme assosiert med en 10% økning i risiko for blærekreft. I subgruppeanalyse, men dette forrige gjennomgang hadde ikke analysert påvirkning av potensielle confounders (e g: fysisk aktivitet, alkoholforbruk og familiens historie av kreft) på sammenhengen mellom fedme og blærekreft risiko. I mellomtiden, det gjorde ikke undersøke den eksakte formen på dose-respons sammenheng mellom BMI og blærekreft risiko.
Derfor gjennomførte vi en systematisk gjennomgang og en dose-respons-meta-analyse av publiserte kohortstudier å oppdatere og utvide den foregående meta-analyse. Videre vurderes vi påvirkning av preobese og fedme på blærekreft risiko separat.
Materialer og metoder
Litteratursøk
Artikler ble identifisert ved hjelp av PubMed og Web of Science databaser gjennom den 30 september 2014, med begrepene: «body mass index», «BMI», «overvekt», eller «fedme», sammen med «blærekreft» eller «blære svulst». Ingen restriksjoner ble innført. I tillegg ble referanselistene til de uttatte artikler screenet for kvalifiserende studier.
Kriterier
To forfattere (J-WS og L-GZ) uavhengig bekreftet berettigelse av studier basert på utvalgskriterier. For å bli inkludert, studiet måtte bruke kohort design, rapportere RRS /HRS med tilhørende 95% konfidensintervall (CIS) eller rapportert data for å beregne disse. Studiene ble ekskludert dersom studiet evalueres sammenslutning av BMI og blærekreft risiko med standardiserte forekomst forholdstall. Når flere publikasjoner fra samme studien var tilgjengelig, brukte vi enten den nyeste publikasjonen eller publiseringen med mest relevante opplysninger og det største antallet tilfeller. Uoverensstemmelser mellom de to lesere ble løst ved diskusjon
Data utvinning
To etterforskere (J-WS og L-GZ) hentet følgende data fra hver inkludert studie. Den første forfatterens etternavn, årstall, land eller region, studere navn, kjønn, alder, utvalgsstørrelse (antall tilfeller, deltakere eller årsverk), lengde på oppfølging, vurdering av BMI (målt eller selvrapportert), risikoestimater og 95% konfidensintervall intervaller, kovariater justert for i multivariat analyse. For studier som rapporterte flere multivariable justert RR, valgte vi risikoestimater som justert for de fleste potensielle confounders. BMI (kg /m
2) hos voksne ble klassifisert som følger: normal vekt, 18,50 til 24,99; preobese, 25,00 til 29,99; fedme, ≥30 [27].
Statistisk analyse
Oversikt RR estimater med sine tilsvarende 95% konfidensintervall ble utledet ved bruk av et tilfeldig effekt modell [28] basert på statistisk signifikant heterogenitet. Heterogenitet ble vurdert ved hjelp av
Q Hotell og
Jeg
2
-statistics (
P
0,10 eller
I
2 50% ble anvendt som en terskel som angir statistisk signifikant heterogenitet) [29]. Hvis en studie rapporterte risikoestimater for menn og kvinner separat, inkludert vi begge risikoestimatene i meta-analysen fordi de var basert på uavhengige utvalg. Subgruppeanalyser ble utført på tvers av en rekke sentrale studie egenskaper for å undersøke effekten av potensielle confoundere, slik som kjønn (menn, kvinner), studiested (Asia, Europa, Nord-Amerika), vurdering av BMI (målt, selvrapportert), varighet av oppfølging ( 10 år, ≥10years), justering for røyking (ja, nei), fysisk aktivitet (ja, nei), alkoholforbruk (ja, nei), og familiehistorie med kreft (ja, nei). Publikasjonsskjevhet ble evaluert ved hjelp Egger test [30] og Begg test [31].
For dose-responsanalyse, antall utfall og personer /årsverk i minst tre BMI kategorier, og midler eller medianer av kategorier, eller hvis ikke rapportert i studiene, estimert punktene av kategoriene måtte være tilgjengelig. Når de ekstreme BMI kategoriene var åpent, benyttet vi bredden av den tilstøtende tett avsluttet kategori for å beregne midtpunktene [32]. Fordi referanse av eksponering er annerledes eller ikke null på tvers av studier, ble sentrert dosenivåer (hver opprinnelige ikke-referansedose minus referansedose i en studie) som brukes for å sammenfatte dose-respons-forhold [33]. Vi utførte en to-trinns tilfeldig effekt dose-respons-meta-analyse for å undersøke den potensielle trend mellom BMI og blærekreft risiko [34, 35]. Dette ble anvendt ved modellering BMI hjelp av begrenset kubiske spline modell med tre knop (2 spline transformasjoner) valgt på 10%, 50% og 90% persentiler av fordelingen [36]. I det første trinn ble en begrenset kubiske spline modell montert ved hjelp av generaliserte minste kvadraters regresjon ved å ta hensyn til korrelasjon innenfor hvert sett av spesifikke relative risikoen for å estimere 2 studie nivå koeffisienter og de innenfor-studien kovariansmatrisen [34, 35]. I den andre fasen, utledet vi den generelle estimater med tilfeldige effekter ved å samle studiespesifikke Koeffisientestimatene og varians /kovariansmatrisene som hadde blitt oppnådd i den første fasen [37]. Følgelig, de kombinerte estimater av HRS for BMI grupper ta hensyn til både variasjonen innen studier og variasjonen mellom studiene. Vi beregnet en
P
-verdi for ulinearitet ved å teste hypotesen om at koeffisienten for den andre spor var forskjellig fra null [34]. For studien inngår i dose-responsanalyse, beregnet vi en RR og tilsvarende 95% konfidensintervall for en 5 kg /m
2 økning i BMI.
For å vurdere om sammendrags resultatene er robuste, vi foretatt to følsomhetsanalyser: for det første, å utelate en studie på en gang, og å undersøke påvirkning av hver enkelt studie på den totale relative risiko; andre, bruker andre persentiler (5, 35, 65 og 95%) av fordelingen som knuter for dose-respons-meta-analyse.
Alle statistiske analyser ble utført med Stata, version12 (Stata Corp, College Station, TX).
P
verdier på mindre enn 0,05 ble ansett som statistisk signifikant.
Resultater
Studie egenskaper
Et flytdiagram for identifisering av relevante studier er vist i figur . 1. Femten kohortstudier med 38072 blære krefttilfeller blant 14,201,500 deltakerne ble inkludert i vår meta-analyse. Seks studier utført i Nord-Amerika, fem i Europa, to i Asia, en i Australia, og en var det metabolske syndrom og kreft prosjekt (Me-Can) med fagene rekruttert fra Norge, Sverige og Østerrike. Syv studier [11-15,18,23] ble inkludert i dose-responsanalyse. Få studier kontrollert for fysisk aktivitet [12,14,19] og alkoholforbruk [12,14,19,22], men 12 studier [11-15,17-21,23,24] kontrollert for røyking. Kjennetegn på de inkluderte studiene i denne meta-analysen ble vist i S1 tabell.
Kategorisk meta-analyse
I forhold til normal vekt, de samlede relative risikoen og tilsvarende 95% konfidensintervall intervaller på blærekreft var 1,07 (01.01 til 01.14) og 1,10 (01.06 til 01.14) for preobese (fig. 2) og fedme (fig. 3), med moderat (
jeg
2 = 37,6%
P
= 0,029) og lav (
jeg
2 = 15,5%,
P
= 0,241) hetrogeniteter mellom studiene. Sammendraget RR for hver 5 kg /m
2 økning i BMI var 1,04 (95% CI 1.1 til 1.7,
Jeg
2 = 32,1%,
P
= 0,172 ) (S1 figur)
Squares indikere studiespesifikke relativ risiko (størrelsen på plassen reflekterer studiespesifikke statistisk vekt, dvs. det omvendte av variansen)..; horisontale linjene representerer 95% CIS; diamant angir et sammendrag relative risiko anslag med sin 95% CI. CI, konfidensintervall
kvadrater indikerer studie-spesifikke relative risiko (størrelsen av kvadratet reflekterer studien-spesifikke statistisk vekt, dvs. den inverse av variansen.); horisontale linjene representerer 95% CIS; diamant angir et sammendrag relative risiko anslag med sin 95% CI. KI, konfidensintervall.
Dose-respons-meta-analyse
Ved å bruke begrenset cubic spline modell, resultatet viste en lineær sammenheng mellom BMI og risiko for blærekreft (
P
ikke-linearitet = 0,467). Når lineære modeller ble montert, det viste en økt blærekreft risiko på 4,2% for hver 5 kg /m
2 økning i BMI (Fig. 4).
skraverte området representerer 95% konfidensintervall for montert kurve.
P
= 0,467 for ikke-linearitet, noe som indikerer ingen krumlinjet forening.
Subgruppeanalyser
I subgruppeanalyse (tabell 1), utførte vi stratifisert analyse på tvers av en rekke sentrale studie egenskaper. Sterkere assosiasjoner mellom BMI og blærekreft risiko ble funnet hvis BMI ble vurdert av selvrapportert, og hvis gjennomsnittsalderen på deltakerne var større enn 50 år gammel. Det ble ikke observert noen signifikant effekt forskjeller for varigheten av oppfølging og for kjønn deltakere. Sammendraget RR var noe høyere i asiatiske studier enn i Nord-amerikanske eller europeiske studier for preobese; men for fedme, sammendraget RR for nordamerikanske var litt høyere enn for asiatiske eller europeiske studier. Når vi begrenset meta-analysen til studier som hadde justert for potensielle confounders, ble en fremtredende forening observert. For eksempel ble sterkere assosiasjoner funnet i studier justering for fysisk aktivitet, alkoholforbruk, eller familiehistorie med kreft da studier som ikke justerer for slike confoundere. For preobese, ble noen bevis for heterogenitet funnet hos menn (
Jeg
2 = 59,0%), i studier i Europa (
Jeg
2 = 66,4%), i studier som BMI ble målt (
jeg
2 = 58,9%).
følsomhets~~POS=TRUNC analyse~~POS=HEADCOMP
i en sensitivitetsanalyse, vi sekvensielt utelatt en studie i en tid fra meta-analyse for å undersøke hvorvidt de viktigste resultatene ble påvirket av en spesiell undersøkelse. Sammendrags RR for fedme varierte fra et lavt på 1,08 (95% CI 1.3 til 1.13) etter å utelate studie av Samanic et al. [16] til en topp på 1,11 (95% CI 1.7 til 1.15) etter å utelate studie av Samanic et al. [20], som indikerte sammenhengen mellom fedme og blærekreft ble ikke påvirket av en enkelt undersøkelse. Sammendrags RR for preobese varierte fra et lavt på 1,05 (95% KI 0,99 til 1,12) etter å utelate studie av Koebnick et al. [12] til en topp på 1,08 (95% CI 1.2 til 1.15) etter å utelate studie av Samanic et al. [20]. Samtidig begrenset vi analysene til studier som ga estimater med utelukkelse av tidlige dødsfall å minimere effekten av omvendt kausalitet. Resultatene ble ikke vesentlig endret (sammendrag RR = 1,06 (95% KI 0,98 til 1,14,
Jeg
2
= 29,9%,
P
= 0,179) for preobese, og 1,12 (95% CI 1.6 til 1.18,
jeg
2
= 13,03%,
P
= 0,222) for fedme). Dose-respons meta-analyse brukes fire knop på persentiler 5, 35, 65 og 95% av fordelingen kjøpt lignende resultater med dose-respons-meta-analyse med tre knop (
P
ikke- linearitet = 0,376).
publiseringsskjevheter
P
verdier av Begg test og Egger test var 0,912 og 0,712, henholdsvis. Ingen signifikant publikasjonsskjevhet ble påvist i vår meta-analyse.
Diskusjoner
Funnene i denne meta-analyse av 15 kohortstudier viser at preobese har en statistisk signifikant 7% økt risiko for blærekreft , mens overvekt øker risikoen for blærekreft med ca. 10%. Dose-respons meta-analyse antyder en lineær sammenheng mellom BMI og blærekreft, og viste hver 5 kg /m
2 økning av BMI tilsvarte en 4,2% økning i risiko for blærekreft.
Sammen til forrige kvantitativ vurdering av Qin et al. [26], vår meta-analyse ble også utforske sammenhengen mellom preobese og blærekreft risiko, og dose-respons sammenheng mellom BMI og risiko for blærekreft ble også undersøkt. I denne oppdaterte meta-analyse, selv om sammenhengen mellom BMI og blærekreft risiko ikke ble påvirket av varigheten av oppfølgingen, vi kan ikke utelukke muligheten for at revers kausalitet kan føre til partisk resultater. Men våre funn av robuste resultater mellom BMI og blærekreft risiko fra sensitivitetsanalyser (begrenset analysen til studier som eksklusive tidlige dødsfall) argumenterer mot forestillingen om at omvendt kausalitet forklart våre funn. Tilstrekkelig lang oppfølgingstider er viktige fordi de fleste kreftformer har vanligvis en latent periode på flere år eller tiår [38]. De fleste studiene som inngår i våre analyser hadde en gjennomsnittlig oppfølgingstider inntil 10 år, inkludert tre studier med median oppfølgingstider på over 15years. Hvis en sann sammenheng mellom fedme og blærekreft eksisterte, bør oppfølgingsperioder i våre analyser har vært lenge nok til å oppdage en slik forening.
Selv om røyking er en etablert risikofaktor for blærekreft [39] og mange studier har indikert at røyker BMI er lavere [40, 41], justering for røyking ikke påvirke sammenslutningen av fedme til blærekreft i vår meta-analyse. Dette tyder på at de biologiske mekanismene som fedme kan øke blærekreft risiko ikke blir formidlet av påvirkning av røyking, som er støttet av flere kohortstudier [11-14, 21]. Foruten å røyke, ble påvirkninger av andre potensielle confoundere som fysisk aktivitet, alkoholforbruk, og familiens historie av kreft også estimert i subgruppe analyse. Vi observerte sterkere assosiasjoner i studier som justert for disse confounders enn studier som ikke justert for disse confoundere. Fordi selvrapportert BMI kan føre til feilklassifisering skjevhet ved å undervurdere den sanne BMI, studier med selvrapportert BMI viste en sterkere tilknytning enn de som bruker målt BMI. Imidlertid har høy gyldighet blitt observert for selvrapportert og målt høyde og vekt [42, 43]. Derfor bør dette underestimering ikke påvirker den totale kvalitative slutning at økende BMI er forbundet med høy risiko for blærekreft. Videre er det i vårt meta-analyse, resultatene var like når studier ble fordelt etter fremgangsmåten i BMI vurderingen.
De biologiske mekanismer som driver den positive sammenhengen mellom fedme og blærekreft er ikke godt forstått. Fedme er assosiert med forhøyet produksjon av insulin, som er et mitogen faktor som også kan øke tumorvekst ved å øke fritt insulin-lignende vekstfaktor-I [44], som i sin tur endrer celle proliferasjon, apoptose og angiogenese [45], og spiller en rolle i blærekreft [46, 47]. I tillegg kan fedme også indusere kronisk lav grad av inflammasjon som resulterer i en endring av lokale og systemiske nivåer av cytokiner (for eksempel interleukin-6, C-reaktivt protein) og adipokines (f.eks leptin, adiponectin) [48], som kan spille en rolle i blære karsinogenese til blærekreft dødelighet [49, 50]. Hver av disse faktorene, men kan spille en rolle uavhengig i karsinogenese, det er mer sannsynlig at disse faktorer samvirker i den kreftfremkallende prosessen.
meta-analyse har flere styrker. Først, begrenset vi vår analyse til prospektive studier og ekskludert tradisjonelle case-kontrollstudier, noe som ville eliminere påvirkninger som forårsaker av recall bias. For det andre, så vidt vi vet for første gang i en meta-analyse, ble dose-responsanalyse utført for å bedre beskrive forholdet mellom BMI og blærekreft. Tredje, et stort antall kohortstudier med relativt lang oppfølging og stor utvalgsstørrelse gjør oss i stand til å gjennomføre et bredt spekter av informativ analyse i ulike undergrupper av populasjoner. Resultatene var generelt robust og var ikke påvirket av en bestemt studie.
Men, har vår meta-analyse også noen begrensninger. Først tendens kroppsmasseindeks vanligvis å svinge overtid, men de fleste studier brukt et enkelt mål på BMI ved start, noe som gjenspeiler ikke nødvendigvis vanlig voksen vekt. Sterkere assosiasjoner mellom BMI og blærekreft risikere å bli funnet i studier at gjennomsnittsalderen for baseline var større enn 50-år gammel avklart at alderen ved utgangspunktet kan påvirke sammenhengen mellom BMI og risiko for blærekreft. Derfor bør fremtidige epidemiologiske studier vurdere de samlede effektene av overflødig kroppsvekt på blærekreft risiko. For det andre studier inkludert i meta-analyse anvendes et bredt utvalg av BMI og varierende referanse kategorier, noe som kan påvirke nøyaktigheten av resultatene i noen grad. Men når vi begrenset analysen til studier som brukte standard WHO BMI kategorier med normal vekt (18,50 til 24,99) som referansekategori, resultatene ble ikke vesentlig endret (S2 fig). Vi tok også opp at problemet ved å utføre en dose-respons-meta-analyse som var basert på sammenlign persentiler av fordelingen av BMI i de underliggende studiene. For det tredje er det mulig at den observerte sammenhengen mellom BMI og blærekreft kan være undervurdert eller overvurdert på grunn av unmeasured eller rest forvirrende. Høyere nivå av BMI tendens til å være assosiert med andre usunn atferd (for eksempel lavere nivåer av fysisk aktivitet, høyere alkoholforbruk). Men mange av studiene i vår meta-analyse justert for kjente konfunderende faktorer, og resultatene var konsistente i subgruppeanalyser.
I sammendraget, funn fra denne dose-respons-meta-analyse antyder fedme er assosiert med lineær-økt risiko for blærekreft. Gitt den økende forekomsten av preobese og fedme over hele verden, mer inngående studier er garantert å skille rollene til de biologiske mekanismene som er involvert i fedme-relaterte kreftutvikling.
Hjelpemiddel Informasjon
S1 Fig. Forest tomt på hver 5 kg /m
2 økning i BMI og risiko for blærekreft.
Squares indikere studere spesifikke relative risikoen (størrelsen på plassen reflekterer studiespesifikke statistisk vekt, dvs. den inverse av varians); horisontale linjene representerer 95% CIS; diamant angir et sammendrag relative risiko anslag med sin 95% CI. KI, konfidensintervall
doi:. 10,1371 /journal.pone.0119313.s001 plakater (TIF)
S2 Fig. Forest tomt på BMI og risiko for blærekreft (begrenset analysen til studier som bruker standard WHO body mass index kategorier).
Squares indikere studere spesifikke relative risikoen (størrelsen på plassen reflekterer studiespesifikke statistisk vekt, dvs. inverse av variansen); horisontale linjene representerer 95% CIS; diamant angir et sammendrag relative risiko anslag med sin 95% CI. . CI, konfidensintervall
doi: 10,1371 /journal.pone.0119313.s002 plakater (TIF)
S1 PRISMA Sjekkliste. PRISMA 2009 sjekkliste i denne meta-analysen
doi:. 10,1371 /journal.pone.0119313.s003 plakater (DOC)
S1 Table. Kjennetegn på prospektive studier som evaluerte kroppsmasseindeks og risiko for blærekreft
doi:. 10,1371 /journal.pone.0119313.s004 plakater (DOC)
