Abstract
Til tross for mange humant papillomavirus (HPV) frekvens studier hos kvinner med livmorhalskreft (CC), er lite kjent av HPV frekvens trender i henhold til pasientens alder. I dette arbeidet, sammenligner vi gjennomsnittsalderen og frekvensfordeling av alder CC pasienter positive for ulike HPV. Denne studien inkluderte 462 CC pasienter. HPV ble påvist ved PCR og skrevet ved hjelp av DNA-sekvensering. Totalt 456 pasienter (98,7%) var positiv for HPV: 418 (90,5%) hadde én og 38 (8,2%) hadde dobbelt HPV-infeksjoner. HPV16 (46,5%), HPV18 (10,4%), HPV45 (6,7%), og HPV31 (4,1%) var de hyppigste virale typer i enkelt-infiserte pasienter. De gjennomsnittlige alderen enkelt-infiserte pasienter med HPV16 (49,2 ± 13,3), HPV18 (47,9 ± 12,2), HPV45 (47,9 ± 11,7), eller HPV39 (42,6 ± 8,9) var betydelig lavere enn de gjennomsnittlige alderen pasienter enkeltvis (53,9 ± 12.7;
p
0,001, t-test) eller dobbelt (55,4 ± 12,7;
p
0,05, t-test) infisert med de resterende HPV. Tre forskjellige trender ble identifisert: en for HPV16, en annen for HPVs18 /45/39, og en tredje for resten av HPV. Frekvensen trenden med HPV16 viser to topper. Den første (63,2%) ble funnet i de yngste kvinnene (≤35 år), etterfulgt av en nedadgående trend frem til fylte 55-60 år (31,1%). Den andre topp oppsto ved 61-65 år (52,5%), etterfulgt av en nedadgående trend. Trenden for HPVs18 /45/39 falt fra den yngste (19,3%) til den eldste ( 70 år, 12,8%) kvinner. I motsetning til trenden for de resterende HPV økt fra den yngste (15,8%) til de eldste (46,2%) kvinner. I motsetning til andre livsstilsfaktorer, ble lav-risiko seksuell atferd assosiert med sen debut av CC uavhengig av lav-onkogene HPV-typer (p 0,05, Wald chi-kvadrat statistikk). Dataene tyder på at de fleste CCs hos unge kvinner er avhengig av tilstedeværelsen av høye-onkogen HPV. I motsetning til nesten halvparten av CCs hos eldre pasienter hadde lav-onkogene HPV, noe som tyder på at de kunne stole på tilstedeværelsen av andre faktorer
Citation. Guardado-Estrada M, Juárez-Torres E Román-Bassaure E, Medina-Martinez I, Alfaro A, Benuto RE, et al. (2014) Fordelingen av høyrisiko menneske Papillomavirus er forskjellig i unge og gamle pasienter med livmorhalskreft. PLoS ONE 9 (10): e109406. doi: 10,1371 /journal.pone.0109406
Redaktør: Craig Meyers, Penn State University School of Medicine, USA
mottatt: 18 april 2014; Godkjent: 10 september 2014; Publisert: 08.10.2014
Copyright: © 2014 Guardado-Estrada et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. Den forfatterne bekrefter at alle data som underbygger funnene er fullt tilgjengelig uten restriksjoner. Alle relevante data er innenfor papir
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av National Council of Science and Technology (CONACYT, www.conacyt.mx), gi tall 8135 /A1, 24341 og National University of Mexico (www.unam.mx), gi nummer SDI.PTID.05.2. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
livmorhals~~POS=TRUNC kreft~~POS=HEADCOMP (CC) er den tredje vanligste kreftformen hos kvinner over hele verden, og rammer 500.000 personer hvert år, og det er den ledende årsak til kreft dødsfall blant kvinner i utviklingsland [1]. Humant papilloma virus (HPV) er den viktigste årsaksfaktor for utvikling av CC, og HPV er funnet i nesten 100% av slike tumorer [2], [3]. HPV16 er den virale typen detektert oftest over hele verden; Det er funnet i omtrent 50% av tilfellene CC, fulgt av HPV18, HPV45, HPV31 og [3]. HPV prevalens varierer i friske kvinner i henhold til alder. I de fleste studier, er den høyeste toppen sett hos yngre kvinner ( 25 år), deretter en synkende trend med alderen er observert. I motsetning til dette fordeling av CC følger en standardkurve, med en maksimal topp rundt 50 år gammel. Derfor er halvparten av CC tilfeller diagnostisert hos yngre (pre-menopausal) kvinner og halvparten hos postmenopausale kvinner [4], [5]. Det har blitt rapportert at de fleste CC oppstår 15-20 år etter første HPV infeksjon [6]. Ifølge frekvensfordeling av HPV hos friske kvinner, kan disse ventetid perioder forklare det meste av CC hos unge og middelaldrende, men ikke eldre kvinner [7]. Disse dataene antyder at CC karsinogenisitetsstudier hendelser hos eldre pasienter kan være annerledes enn hos yngre pasienter. Selv om gjennomsnittsalder på CC pasienter infisert med HPV16, 18 eller 45 er lavere enn for pasienter infisert med andre HPV [8], [9], [10], [11], er lite kjent av prevalens og HPV trender ulike aldersgrupper hos kvinner med CC. Derfor er det viktig å undersøke hvorvidt de samme HPV-typer er involvert i begge grupper av pasienter. I dette arbeidet, analyserte vi fordelingen av HPV-typer i henhold til pasientens alder i en prøve av 462 kvinner med CC diagnostisert i Mexico City.
Resultater
Age beskrivelse av CC Pasienter
Alder varierte mye mellom CC pasienter, som strekker seg fra 22 til 89 år (gjennomsnitt = 50,6 ± 13,0, n = 462). Frekvensen distribusjon til fem års mellomrom viser en topp ved 46-50 års intervall. Men den fordelingen ikke følge en normalfordeling, men ble litt skjevt mot høyre (figur 1A). De fleste CC pasienter ble konsentrert i områdene mellom 41 og 55 år (n = 198, 42,9%), 108 (23,4%) i de lavere områder (≤40 år) og 156 (33,8%) i de høyere områdene ( 55 år) (figur 1A). Selv om gjennomsnittet (50,8 vs. 50,6 år) og median (49 år) alder av pasienter med SCC (n = 386) og ACC (n = 63) var lik, SCC pasientene nådde en intervall før ACC pasienter (41- 45 vs 46-50 år). Den skjevfordeling av hele prøven forklares med den høyere frekvensen til CC trinnene II og III /IV i den eldre enn i den yngre gruppen (figur 1B). Interessant, 30,1% av CC diagnostisert hos de eldre pasientene var FIGO jeg, noe som indikerer at minst denne prosentandelen av svulster ble initiert hos pasienter eldre enn 55 år.
Aldersfordelingen av CC pasientene delt inn i 5-års intervaller i henhold til tumor histologisk type (A). Frekvensen av pasienter etter alder, delt inn i tre grupper: 41 år, 41-55 år, og 55 år, i henhold til FIGO staging (B). IND, udifferensiert; ASCC, adenosquamous cell carcinoma; ACC, adenokarsinom; SCC, plateepitelkarsinom.
Frekvens av HPV-typene i CC
Av de 462 CC tilfeller analysert, 456 (98,7%) var positive for minst en HPV, 418 (90,5 %) hadde ett, og 38 (8,2%) hadde dobbelt HPV-infeksjoner. HPV16 var den hyppigste virale type i enkelte infeksjoner (46,5%), etterfulgt i synkende rekkefølge av HPV18 (10,4%), HPV45 (6,7%), HPV31 (4,1%), HPV59 (3,2%), HPV58 (2,8%), HPV33 (2,8%), HPV51 (2,6%), HPV56 (1,7%), HPV52 (1,5%), HPV35 (1,1%), HPV39 (1,1%), HPV11 (1,1%), og andre HPV med en frekvens lavere enn 1% (tabell 1). Det var 11 (2,4%) kvinner med CC som var infisert med enkle lav risiko HPV, inkludert HPV6 (n = 1), HPV11 (n = 5), HPV42 (n = 1), HPV61 (n = 1), og HPV69 (n = 3). Som i enkelt infeksjoner, HPV16 var den mest hyppige viral typen (4,8%) i dobbelt-infeksjoner, etterfulgt av HPV18 (3,0%) (tabell 1). Som forventet, den vanligste dobbel infeksjon var HPV16 med HPV18 (1,7%). Imidlertid ble tre grupper av pasienter med dobbelts HPV-infeksjoner identifisert. Den første gruppen var infisert med to av HPV16, HPV18, eller HPV45; den andre gruppen med HPV16, HPV18, eller HPV45, pluss andre HPV; og den tredje gruppen med andre enn HPV16, HPV18, HPV45 eller (tabell 2) HPV. Selv om de fleste av de doble infeksjoner i den tredje gruppen inkluderte minst en høyrisiko HPV, to pasienter som presenteres infeksjoner med ikke-høyrisiko HPV HPV64 /HPV34 og HPV85 /HPVCand8. Den kumulative frekvensen av de fire vaksinerelaterte HPV (HPV16, HPV18, HPV31, HPV45), inkludert enkle og doble infeksjoner, var 74% (342/462).
Analyse av HPV typer av Age
gjennomsnitts~~POS=TRUNC alderen~~POS=HEADCOMP til pasientene med enkle HPV-infeksjoner var 50,2 ± 13,0 år; ble imidlertid en stor variasjons sett blant pasientene i henhold til virustyper: fra 42,6 år for HPV39 til 58,4 år for HPV56 (tabell 2). Selv om pasienter infisert med HPV18 (47.9 ± 12.2 år, n 48 =) og HPV45 (47.9 ± 11.7 år, n = 31) var litt yngre enn de som er smittet med HPV16 (49,2 ± 13,3 år, n = 215) og HPV31 (50,6 ± 10,8 år, n = 19), disse forskjellene var ikke statistisk signifikant (p 0,05, t-test). Imidlertid, når disse gruppene ble sammenlignet med pasienter som enkeltvis infisert med de resterende virustyper (54 ± 13,1 år, n = 105), alle sammenligninger, men en (HPV31), var statistisk signifikant (p 0,01, t-test). Derfor HPV31-positive pasienter oppførte seg mer som pasientene positive for andre enn HPV16, HPV18, eller HPV45 HPV. Spesielt, gjennomsnittsalderen for pasienter positive for HPV11, HPV35 og HPV39 var lik for pasienter positive for HPV16, HPV18 og HPV45, men bare gjennomsnittet av HPV39 pasientene var signifikant lavere (p 0,05, t-test) enn gjennomsnittet av pasienter som var positive for andre enn disse virus (tabell 2) HPV. Omgruppering pasientene positive for HPV39 med pasienter positive for HPV 16, 18 og 45, gjennomsnittsalderen for denne gruppen var 48,7 ± 12,9 år (n = 299) og gjennomsnittsalderen for pasienter infisert med de resterende enkeltvirustypene var 53,9 ± 12,7 år (n = 119) (p = 1,7 × 10
-4, t-test).
Bemerkelsesverdig, gjennomsnittsalderen av pasientene med dobbeltinfeksjoner var høyere enn de med enkle infeksjoner (55,4 ± 12,7 år, n = 38; vs. 50,2 ± 13,0 år, n = 418), og denne forskjellen var statistisk signifikant (p 0,05, t-test) (tabell 2). Men det var forskjeller i gjennomsnittsalder blant de tre grupper av pasienter med dobbeltinfeksjoner (Tabell 2)
HPV-frekvensene ble undersøkt hos pasienter delt inn i tre aldersgrupper:. Unge pasienter (≤40 år), middelaldrende pasienter (41-55 år) og eldre pasienter ( 55 år) (Figur 2A). Interessant, hyppigheten av HPV 16, 18, 45, 39 og avtar fra den yngre til den eldre gruppen, selv om bare trenden for HPV16 var statistisk signifikant (p 0,01, Cochran-Armitage trend test). Den HPV16 frekvensen avtar 16,7% fra den yngre (58,3%) til den eldre gruppen (41,7%; p = 0,004, chi-kvadrat-test) (figur 2A). Den samlede hyppigheten av enkelt HPV16, HPV18, HPV45, eller HPV39 infeksjoner hos yngre pasienter var 81,5% (figur 2A), mens det i de middelaldrende og eldre pasienter, det redusert til 63,6% og 54,5% (p 0,0001, Cochran- Armitage trend test), respektivt. I motsetning til dette, den samlede hyppighet av de andre enkelt HPV-infeksjoner, inkludert HPV31, og alle dobbelt infeksjoner, økte fra den yngre (16,7%) til den eldre (44,2%) (p 0,0001; Cochran-Armitage trend test) (figur 2A)
figuren viser den relative frekvens (%) av HPV-typene i CC pasienter gruppert etter alder i ≤40, mellom 41 og 55 og . 55 år gammel. Panel A inkluderte pasientene i hele utvalget, panel B pasienter med plateepitelkarsinom, og panel C inkluderte pasienter med adenokarsinomer. Barer merket som HPV16, HPV18, HPV45, HPV31 og HPV39 inkluderer bare enkle infeksjoner. Andre HPV gruppe inkluderer vanlig infeksjon av HPV-typene 6, 11, 26, 33, 35, 42, 51, 52, 53, 56, 58, 59, 61, 66, 68, 69, 70, 73, 82, 39-aktig 51-aktig, 82-like og alle dobbelt infeksjoner.
For å observere disse trendene i mer detalj, viral typen frekvens ble også undersøkt hos pasienter gruppert etter alder til fem års mellomrom (figur 3 ). I tilfelle av HPV16, frekvens hadde en maksimal topp (63,2%) ved ≤35 år, og reduseres gradvis til 56-60 år (31,1%); deretter en andre topp oppsto (52,5%) ved 61-65 år og nedsatt igjen etterpå (figur 3). Den første delen av kurven hadde en betydelig negativ korrelasjon (r = -0,899, p = 0,017, Spearman korrelasjon). Den samlede hyppighet av HPV18, HPV45, HPV39 og viste en signifikant nedbrytning fra den yngre (19,3%) til de eldre (12,8%) pasienter (r = -0,68, p = 0,032, Spearman korrelasjon). I motsetning til den samlede frekvensen av enkle infeksjoner med andre enn HPV 16, 18, 45, eller 39, pluss doble infeksjoner HPV, viste en økende trend fra yngre (15,8%) til eldre (46,2%) kvinner (r = 0,75, p = 0,01, Spearman korrelasjon).
figuren viser frekvensfordeling av HPV16 enkle infeksjoner (blå sirkler), samlet frekvens av HPV18, HPV45 og HPV39 enkle infeksjoner (grønne sirkler), og den samlede hyppigheten av andre HPV-typer (se figur 2) pluss HPV31 og alle dobbelt infeksjoner (oransje sirkler) fordelt på 5-års alderstrinn i hele CC pasienter (n = 462).
HPV Frequency Ifølge tumorhistologi og FIGO Stage
HPV-type frekvenser var svært lik mellom SCC og ACC (Tall 2B, 2C). Det ble imidlertid flere forskjeller sett blant aldersgruppene. Hos unge kvinner, hyppigheten av HPV16 var høyere i ACC enn i SCC (75% vs. 56,3%, p 0,0001, Fishers eksakte test), og mangel på HPV45, HPV31, HPV39 eller HPV-negative saker og lav frekvens av andre HPV i ACC er bemerkelsesverdig. Som forventet, frekvens trender av alle HPV i SCC var svært lik de trendene som observeres på hele kreftprøvesett, siden denne svulsttypen representerer 83,5% av alle CC studert (sammenlign figurene 2A og 2B). De HPV16 og HPV18 trender er forskjellige i ACC. Kurvene følger en U form, med en høyere frekvens hos yngre pasienter, en nedgang i middelaldrende pasienter, og en økning i eldre pasienter. Faktisk høsten HPV16 frekvens fra yngre til middelaldrende pasienter var mye høyere i ACC (75,0% vs. 39,3%, p = 0,046, Fishers eksakte test) enn i SCC (56,3% vs. 43,9%, p = 0,01, chi-kvadrat-test), selv om den betydning var høyere for den sistnevnte på grunn av den lille prøvestørrelsen ACC. På den annen side, hyppigheten av enkle infeksjoner med andre HPV enn HPV16, HPV18, HPV45 og HPV39 inkludert doble infeksjoner fulgt en omvendt utvikling sammenlignet med HPV16 og HPV18 i ACC. Interessant, den samlede hyppighet av HPV 16, 18, 45, og 39 i de eldre kvinnene var mye høyere i ACC enn i SCC tumorer (68,4% vs. 52,6%).
Mens det i FIGO stadium I /II svulster, frekvens trender av alle HPV-gruppene var svært lik utviklingen i hele CC prøvesett (figur 4A), i stadium III /IV svulster, den HPV16 trenden faller dramatisk (40,8%) fra yngre til eldre pasienter, og det motsatte skjer for utviklingen av andre enn HPV 16, 18, 45 HPV, og 39 blant annet doble infeksjoner (45,5%) (figur 4B).
figuren viser den relative frekvens (%) av HPV-typer i CC pasienter gruppert etter alder i ≤40, mellom 41 og 55 og 55 år gammel. Panel A inkluderte pasienter med FIGO I /II og panel B pasienter med FIGO III /IV. Barer merket som HPV16, HPV18, HPV45, HPV31 og HPV39 inkluderer bare enkle infeksjoner. Andre HPV gruppe inkluderer enkelt infeksjon av HPV-typene 6, 11, 26, 33, 35, 42, 51, 52, 53, 56, 58, 59, 61, 66, 68, 69, 70, 73, 82, 39-aktig , 51-lignende, 82-lignende og alle doble infeksjoner.
Analyse av livsstilsfaktorer i henhold til alder og HPV-typer
Vi undersøkte hvorvidt pasientenes livsstilsfaktorer var assosiert med fordelingen av sykdommen etter alder. Faktorene som ble studert var alder ved første samleie, levetid antall seksualpartnere, sivilstand, prevensjonsbruk, røyking, alder ved første graviditet og tidligere Pap screening. Hver av disse faktorer ble delt i to grupper, i henhold til den risiko rapportert for CC, jo lavere risiko eller referanse variabel (merket med en stjerne i tabell 3 og 4), og den høyere risiko variabel. Vi fant en statistisk signifikant variasjon i fordelingen av lav- og høyrisiko variabler av alder ved første samleie, levetid antall seksualpartnere, prevensjonsbruk, alder ved første graviditet og tidligere Pap screening blant aldersgruppene (tabell 3). I alle disse, men en faktor (Pap screening), frekvensen av høyrisiko variabler topp hos pasienter ≤40 år, så det følger en nedadgående trend som øker aldersgruppe. Motsatt følger hyppigheten av lav-risikovariabler en omvendt trend, det øke fra pasienter ≤40 år med pasienter ≥55 år (p 0,01, Pearson chi-kvadrat, tabell 3). Derfor er disse lav risiko variabler eller snarere fravær av høyrisiko variable ser ut til å være assosiert med sen inntreden av CC. I tilfelle av celle screening, bare en tredjedel av pasientene rapporterte for å hjelpe til med jevne screening test og nesten andelen (~59%) ble opprettholdt i de første to aldersgrupper (≤40 år og 41-55 år). Men i den eldre gruppen økte den opp til 77,6% (p 0,01, Pearson chi-kvadrat, tabell 3).
For å undersøke hvorvidt disse livsstilsfaktorer og HPV-typer andre enn HPV16 /18/45/39 er uavhengig assosiert med forsinket utbruddet av CC, vi bruker en multivariat logistisk regresjon (MLR) modell med dikotom utfall (aldersgruppen) og forklaringsvariable (HPV typer og livsstilsfaktorer). Siden de mest beryktede endringer i hyppigheten av HPV-typer og risikofaktorer skjedde mellom de to første gruppene av alder (≤40 år og 41-55 år), for denne analysen vi delt pasientene i to aldersgrupper: ≤40 år og ≥ 41 år. Gruppen av pasienter ≤40 år ble tatt som referansegruppen og de med høy risiko variabler som referansevariabler (se tabell 4). Når disse faktorene ble inkludert i den samme modellen, bare HPV infeksjon med andre enn HPV16 HPV /18/45/39 (OR: 2,9, 95% KI: 1,6 til 5), alder ved første samleie ≥19 år (OR: 2,5 , 95% KI: 01.02 til 05.02), og en levetid seksuell partner (OR: 1,7, 95% KI: 01.01 til 02.08) forble signifikant assosiert med forsinket utbruddet av CC (p 0,05, Wald chi-kvadrat statistikk). Den generelle modellen gitt en bedre tilpasning til dataene over null-modellen (p 0,0001, Likelihood ratio test), det ble plass til dataene vel (p 0,05, Hosmer-Lemeshow test), og den generelle prediksjon var 76,3%, en forbedring i forhold mulighet nivå (50%). Disse resultatene indikerer at disse tre med lav risiko variabler er uavhengige og bidra til sen debut av CC.
Diskusjoner
Selv om det er mange studier av HPV-frekvenser i kvinner med CC, er kjent lite om HPV frekvens i henhold til alder. I denne studien har vi analysert i detalj, HPV-infeksjon i henhold til alder i CC pasienter. De gjennomsnittlige alderen pasientene enkeltvis infisert med HPV16, HPV18, HPV45 og HPV39 var minst 5 år lavere enn gjennomsnittsalderen for pasienter enkeltvis eller dobbelt infisert med de andre HPV. Enda mer interessant var funn at frekvens trender av disse gruppene av HPV bli helt forskjellig som pasientenes alder øker. Tre forskjellige tendenser kan identifiseres: en for HPV16, en annen for HPV 18, 45 og 39, og en tredje for resten av HPV. HPV16 følger typisk trend med to topper som har blitt rapportert hos friske kvinner i mange studier, spesielt fra latinamerikanske og asiatiske land [6], [12], [13]. Den første og høyeste toppen ble funnet i de yngste kvinnene (≤35 år), etterfulgt av en nedadgående trend inntil alderen 55-60 år. En annen topp oppsto på 61-65 år, etterfulgt igjen av en nedadgående trend. Trenden av HPV 18, 45 og 39 ble redusert på samme måte til utviklingen av HPV16, men uten en andre topp; det falt helt til slutten av alderstrinn, i stedet. I motsetning til trenden for resten av HPV økt kontinuerlig fra de yngste til de eldste kvinnene. Det er en rapport som knytter frekvensen trenden med høyrisiko HPV hos friske kvinner (i dette tilfellet bimodal) med bimodal frekvens utviklingen av CC i Hong Kong [6]. I tilfelle av vår befolkning, bimodal HPV16 trend, enten i sunn [14] eller kreft rammede kvinner (denne rapporten), synes ikke å forholde seg til aldersfrekvensfordeling av CC, fordi bare en CC toppen ble funnet (figur 1).
det er en stor kontrast i hyppigheten av HPV mellom de ekstreme aldersgrupper. Mens den samlede hyppighet av HPV 16, 18, 45, og 39 er 64,7% i hele prøven, øker frekvensen i de yngre kvinner til 81,5% og avtar til 54,5% i de eldre kvinner. Denne forskjellen (27 år) var lignende, men i motsatt retning, for frekvensen av resten av HPV; det øker fra 16,7% hos pasienter yngre enn 41 år til 44,2% hos pasienter eldre enn 55 år. Tallene i hele utvalget kontrast med de rapporterte frekvenser for de HPV-grupper i de fleste studier, hovedsakelig fra utviklede land, der den samlede hyppigheten av HPV 16, 18, og 45 er mellom 75-80%, og mellom 20-25% for resten av HPV [8], [15]. Men frekvensene av HPV16 og HPV18 i denne studien er i samsvar med tidligere rapporter i meksikanske populasjoner [16]. Disse forskjellene kan være relatert til alder av pasientene ved CC diagnose; mens pasientenes gjennomsnittsalderen i denne studien var 50 år, i de fleste utviklede land er 5 til 10 år lavere [17], [18]. Endringene i forekomsten av de vanligste HPV hos kvinner med CC i henhold til alder har blitt rapportert i populasjoner fra Europa og Sør-Amerika [9], [10], [19], [20]. Vurderer HPV inkludert (HPV 16 og 18) av de kommersielt tilgjengelige forebyggende vaksiner, ville den globale dekning prosent i Mexico være 74,1% for unge kvinner og 55,8% for kvinner eldre enn 55 år. Disse prosentene må vurderes for å utvikle bedre strategier for CC forebyggende program i Mexico, som må inneholde pre- og postmenopausale kvinner. I Mexico Pap dekningen er fortsatt lav (66%) sammenlignet med høyere inntektsland [21]. Med innføringen av de forebyggende vaksiner hos unge piker ventes en betydelig reduksjon i livmorhalskreft forekomsten [22], [23]. Imidlertid må vaksinert kvinner fortsetter å delta i tidlig deteksjon programmer for CC fordi vaksinene kan bare beskytte mot visse typer virus, og det er ikke kjent hvor lenge immun beskyttelse mot målrettede virus restene [24], [25]. På den annen side, har screeningprogrammet for å bli forsterket i post-menopausale kvinner, siden den høye forekomsten av andre enn de som inngår i dagens forebyggende vaksiner HPV-typer.
Det har vist seg at de onkogene HPV er HPV16 og HPV18, etterfulgt av HPV45 [26], [27]. Derfor kan disse infeksjonene raskt utvikle seg til invasiv CC [8], [28]. Disse dataene kan forklare høyere prosentandel av disse vanlige HPV hos yngre pasienter, men er uenig med data fra CC pasienter eldre enn 55 år. Disse pasientene er 15-60 år eldre enn yngre pasienter. Det er ikke kjent hvorvidt disse pasientene ervervet infeksjon 10-15 år før de ble diagnostisert med CC eller ble smittet for mange år siden i sin ungdom, og viruset forble latent [29], [30], [31]. I henhold til HPV-frekvens tendenser observert i denne studien, kan dette fenomenet ikke være den samme for HPV16, HPV18 og HPV45, eller for de andre HPV. I tilfelle av HPV16, antyder dens bimodal frekvenskurven nærvær av to forskjellige typer infeksjoner, som kan knyttes til forskjellige varianter, genetisk eller fysiologiske variasjoner, eller til forskjeller i pasientenes livsstil. Det er data som støtter HPV-variantene hypotesen. Det er blitt demonstrert at, i Mexico, nesten 40% av HPV16 infeksjoner skyldes Asia og USA (AA) HPV varianter AA-en og AA-c, som jf ni ganger høyere risiko enn den Europeisk (E) varianter for CC utvikling . Blant kvinner som positive for AA-c var i gjennomsnitt 5 år yngre enn pasienter positive for E og AA-a varianter [32]. I tillegg har in vitro forsøk har vist at den AA-c variant E2-genet ikke undertrykke E6 /E7 transkripsjon [33], som tyder på at denne varianten kan være mer aggressiv, siden det ville forkorte tiden fra den første infeksjonen til genereringen av en invasiv kreft. Disse dataene antyder at en høyere frekvens av AA-c variant kan også være forbundet med CC i de yngre pasientene i vår studie. Den reduserte frekvenser av HPV 16, 18, og 45 med alder kan også knyttes til lavere nivåer av hormonelle stimuli. Det er konsensussekvenser for østrogenreseptorer i kontrollregioner av disse virusene som kan spille en viktig rolle i HPV genregulering [34]. På den annen side kan de data tyder på at, ettersom frekvensene øker med alderen, noen HPV16 varianter, så vel som de andre HPV, ikke krever østrogene stimuli til å replikere. Men vi kan heller ikke utelukke muligheten for at immunresponsen har en viktig rolle i HPV distribusjons forskjeller. For eksempel, ikke-vanlige HPV-typene har lavere replikering priser [35]; derfor kunne de være taus immunresponsen. Videre har det blitt rapportert at immunresponsen avtar i post-menopausale kvinner [36]. Dette kan gi et miljø tilstrekkelig for sovende HPV eller tillate for anskaffelse av nye HPV16 infeksjoner.
I dette arbeidet har vi funnet at 2,4% av CCs bare hadde lav risiko HPV, dominerende HPV11 og HPV6. Lignende prosenter har blitt funnet i store prøver av CC utforsket for HPV-typer [8], [37], [38], [39]. Selv om disse virustypene har lav eller null onkogene potensial, er det isolerte rapporter som beskriver mutasjoner i oncogenes av disse virusene som kan øke deres onkogenisitet [40], [41]. På den annen side kan dette funn også være forbundet med tumor prøvetaking. Det er flere rapporter som har vist CC ofte har sammenhengende pre-neoplastiske eller godartede lesjoner, som kan ha lav risiko HPV [42], [43]. Fordi i de fleste CC de HPV-typene ble oppdaget fra skraper, kan en deteksjons skjevhet forekomme, og særlig de typene med lav risiko kan ikke representere de typene som faktisk forårsaket livmorhalskreft. Til slutt er det viktig å vurdere at HPV-typebestemmelsesmetodene som brukes i denne undersøkelsen har begrensninger for påvisning av multiple infeksjoner. L1-baserte universell HPV skrive metoden brukt i denne studien påviser hovedsakelig HPV med høyere kopiantall i prøven, og E6-baserte spesifikk HPV skrive metoden, registrerer bare noen høyrisiko HPV-typer. Imidlertid, ettersom frekvensen av de doble infeksjoner som vi har funnet er lik den angitt i de publiserte livmorhalskreft papirer [8], [27], [38], tyder det på at disse kombinerte metoder påvises de fleste dobbelt infeksjoner. I alle fall, kan vi ikke utelukke at disse CCs har blandede infeksjoner, med høy risiko HPV ikke oppdages med vår E6-baserte spesifikk HPV skrive metoden eller å ha lavere kopiantall enn lavrisiko HPV-typer.
Co -infections av HPVs16, 18 eller 45 med andre høyrisiko HPV er ofte blitt rapportert. De andre enn HPV16, 18, og 45 høyrisiko HPV har lavere onkogene potensial. Faktisk bare en liten prosentandel ( 3%) av disse infeksjoner utvikle seg til CINIII i en tid på 10 år [26], [27]. Dette tyder på at deres potensial til å drive prosessen med en invasiv kreft er lav. Derfor, i tilfelle av disse ko-infeksjoner hos gamle kvinner, HPV16, 18 eller 45 kan infisere livmorhalsen forsinket og være HPV som faktisk fører den kreftfremkallende prosessen.
På den annen side, som forventet, lav risiko seksuell atferd (sen alder av første samleie og en levetid seksuell partner) [44], [45], og HPV-typer med redusert onkogene potensielle (annet enn HPV16 HPV /18/45) var uavhengig assosiert med sen debut av CC. Tvert imot, HPV infeksjon med HPVs16 /18/45/39, alder ved første samleie ≤18 år og mer enn en livstid seksuell partner var forbundet til tidlig debut av CC. Men for å bedre definere effekten av livsstilsfaktorer og HPV-typer på utbruddet av CC, en case-control studier er nødvendig.
Til slutt, er CC en sjelden komplikasjon av virusinfeksjon, de fleste infeksjoner er forbigående og ikke utvikle seg til neoplastiske lesjoner [25], [26]. Dette tyder på at HPV-infeksjon alene ikke forårsaker CC, og andre faktorer, som for eksempel duplikasjoner, delesjoner, punktmutasjoner eller epigenetisk regulering av vertsgener, bidra til utvikling av invasiv kreft. I dette scenariet, er det forventet at svulster positive for andre enn HPV 16, 18 HPV, og 45 utvikler seg til en invasiv stat gjennom oppbygging av et høyere antall genomisk endringer enn de som trengs for svulster positive for HPV 16, 18, eller 45 . faktisk resultater fra neste generasjons sekvensering av 325 av de 462 CCs undersøkt i denne utredningen viste at antall mutasjoner i kreftgener øker med alderen på pasienter (Mike Dean, personlig kommunikasjon).
Derfor disse dataene samlet viser at i en brøkdel av CC i kvinner over 55 år, spesielt SCC med avanserte kliniske faser, synes rollen til HPV å være sekundære, og andre faktorer kan spille en hovedrolle i ferd med kreftutvikling.
Metoder
Etikk erklæringen
studien protokollen ble godkjent av vitenskaps og etiske komiteer av Hospital General de Mexico (godkjenningsnummer DIC /03/311/04/051) og ble utført i samsvar med de etiske prinsippene beskrevet i 1964 Helsinkideklarasjonen. Informert skriftlig samtykke ble innhentet fra alle deltakerne før inklusjon i studien.
Fag og Prøver
En tverrsnittsundersøkelse ble gjort blant totalt 503 pasienter diagnostisert med CC ved Institutt for onkologi av Hospital General de Mexico i Mexico City. Pasientene ble henvist fra poliklinisk, Emergency eller gynekologi avdelinger, og fra CC screeningprogrammet. De fleste av pasientene kommer fra Metropolitan området (Mexico City og State of Mexico) og nærliggende stater. Alle pasienter er meksikansk-isen og har en viktig Amerindian genetisk bakgrunn [46]. Sykehuset deltar pasienter uten personnummer og CC screeningprogrammet tjener i gjennomsnitt 100 kvinner per dag. Men to tredjedeler av pasientene rekruttert i studien og til eller aldri har deltatt på et screeningprogram. Inklusjonskriteriene i studien var klinisk diagnose av invasiv livmorhalskreft ved Onkologisk avdeling, ingen tidligere behandlinger, født og bosatt i Mexico og har en meksikansk avstamning av to generasjoner bakover. Pasienter som oppfyller inklusjonskriteriene ble sekvensielt rekruttert i perioder fra november 2003 til april 2005 og januar 2006 til juli 2007, og representerte ca 80% av pasientene diagnostisert med CC i denne perioden. Alle pasient individer fikk en fullstendig klinisk evaluering av en erfaren onkolog. Tumor iscenesettelse ble gjennomført i henhold til den siste internasjonale revidert protokoll for gynekologisk kreft [47]. To biopsiprøver ble tatt fra svulstene under colposcopy eksamen.
