PLoS ONE: CYP1A1 Ile462Val Polymorphism Bidrar til Lung Cancer Følsomhet blant Lung Squamous Carcinoma og Røykere: A Meta-Analysis

Abstract

Mange studier har undersøkt sammenhengen mellom CYP1A1 Ile462Val genet polymorfismer og lungekreft i ulike populasjoner, men resultatene har vært inkonsekvent. For å vurdere dette forholdet mer presist, ble en meta-analyse utført. Til syvende og sist, ble 43 kasus-kontrollstudier, bestående 19,228 deltakere inkludert. En betydelig forhøyet risiko for lungekreft var assosiert med 2 Ile462Val genotype varianter (for Val /Val vs Ile /Ile: OR = 1,22, 95% CI = 1,08 til 1,40, for (Ile /Val + Val /Val) vs Ile /Ile: OR = 1,15, 95% CI = 01.07 til 01.23) i totalpopulasjonen. I stratifisert analyse ble en signifikant sammenheng funnet i asiater, hvite og lunge SCC, ikke lunge AC og lunge SCLC. I tillegg ble en signifikant sammenheng funnet i røyker befolkningen og ikke funnet i ikke-røyker populasjoner. Denne meta-analyse antyder at Ile462Val polymorfismer av CYP1A1 i forhold til økt lungekreft mottakelighet i asiatiske og kaukasiske populasjoner, og det er en interaksjon med røykestatus, men disse assosiasjonene varierer i ulike histologiske typer lunge Caner.

Citation : Ji YN, Wang Q, Suo Lj (2012) CYP1A1 Ile462Val Polymorphism Bidrar til Lung Cancer Følsomhet blant Lung Squamous Carcinoma og Røykere: A Meta-Analysis. PLoS ONE 7 (8): e43397. doi: 10,1371 /journal.pone.0043397

Redaktør: Robert Clarke, University of Oxford, Storbritannia

mottatt: 19 mars 2012; Godkjent: 20 juli 2012; Publisert: 28 august 2012

Copyright: © Ji et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres

Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere

konkurrerende interesser:. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer

Innledning

Lungekreft er fortsatt den mest dødelige kreft over hele verden, til tross for. forbedringer i diagnostiske og terapeutiske teknikker [1]. Dens Forekomsten har vært økende i mange deler av verden, spesielt i Kina, som har blitt en stor folkehelseutfordring hele verden [2]. Mekanismen av lunge karsinogenese er ikke forstått. Selv om røyking er den viktigste årsaken til lungekreft, ikke alle røykere utvikler lungekreft [3], noe som tyder på at andre årsaker som for eksempel genetisk disposisjon kan bidra til variasjon i individuell risikoen for lungekreft [4], [5]. Mange miljø karsinogener krever metabolsk aktivering av narkotika enzymer. I de senere årene har flere felles lav penetrans gener blitt antydet som mulige lungekreft mottakelighet gener.

cytokrom P450 1A1 (CYP1A1) forbrenner flere mistenkte procarcinogens, spesielt polysykliske aromatiske hydrokarboner (PAH), i svært reaktive mellomprodukter [ ,,,0],6]. Disse forbindelsene binder til DNA for å danne addukter som, hvis reparasjon, kan initiere eller akselerere carcinogenesis. Selv om PAH er allestedsnærværende i miljøet, kjente kilder til eksponering som forårsaker størst bekymring er røyking, luftforurensning, kosthold, og visse yrker [7]. To funksjonelt viktige nonsynonymous polymorfismer er blitt beskrevet for CYP1A1-genet, en substitusjons base ved kodon 462 i exon 7, noe som resulterer i substitusjon av isoleucin med valin (Ile462Val (ekson 7)) (National Center for Biotechnology Information enkeltnukleotidpolymorfi (SNP) identifikator rs1048943, adenin (A) til guanin (G) substitusjon ved nukleotid 2455 (2455A.G)) og en punktmutasjon (thymin (T) til cytosin (C)) ved MspI sete i 3′-ikke-translaterte området (rs4646903; 3801T.C) [8]. Den Ile462Val (ekson 7) restriksjonssete-polymorfisme resulterte i tre genotyper: a. Fremherskende homozygot (Ile /Ile), den heterozygote (Ile /Val), og den sjeldne homozygot (Val /Val)

en tilknytning mellom CYP1A1 polymorfismer og lungekreft ble først rapportert av Kawajiri og medarbeidere i 1990 blant et asiatisk studiepopulasjonen [9], etter som mange studier analyserte innflytelsen av CYP1A1 polymorfismer på lungekreft risiko; ingen klar enighet imidlertid ble nådd. Dessuten har 3 meta-analyser rapportert motstridende resultater. Houlston RS [10] fant ingen statistisk signifikant sammenheng mellom MspI polymorfisme og lungekreft i 15 studier i en meta-analyse utført av Le Marchand L et al. [11] inkluderte bare 11 studier, den Ile462Val (ekson 7) polymorfisme ikke korrelerer med risiko for lungekreft. Shi X [12], men merket en større risiko for lungekreft for CYP1A1 MspI og ekson 7 polymorfi bærere i en meta-analyse som inkluderte bare kinesiske befolkningen i 15 studier.

En enkelt studie kan ikke være drevet tilstrekkelig til å påvise en liten effekt av polymorfismer på lungekreft, særlig i relativt små prøvestørrelser. Ulike typer studiepopulasjoner og studiedesign kan også ha bidratt til disse ulike funnene. For å klargjøre effekten av CYP1A1 Ile462Val (ekson 7) polymorfisme på risikoen for lungekreft, utførte vi en oppdatert metaanalyse av alle kvalifiserte case-kontrollstudier til dags dato, og gjennomførte subgruppeanalyse stratifisering i henhold til etnisitet kilde, histologisk typer lunge Caner og røykestatus av saken.

Materialer og metoder

1. Publisering Søk

De elektroniske databaser PubMed, Embase, Web of Science, og CNKI (China National Knowledge Infrastructure) ble søkt etter studier for å inkludere i denne meta-analysen, bruke begrepene «CYP1A1,» «cytokrom P450 1A1 «,» polymorfisme «og». lungekreft «En øvre dato grense på 1 mars 2012 ble brukt; vi brukte ingen nedre dato grense. Søket ble utført uten noen restriksjoner på språk og var fokusert på studier som er gjennomført hos mennesker. Vi har også gjennomgått Cochrane Library for relevante artikler. Referanselistene av anmeldelser og hentet artiklene var hånden søkte samtidig. Når mer enn en av samme pasientpopulasjon ble inkludert i flere publikasjoner, var bare det siste eller fullstendig undersøkelse som brukes i denne meta-analysen.

2. Inklusjonskriterier

For inkludering, må studiene har oppfylt følgende kriterier: de (1) evaluerte CYP1A1 Ile462Val (ekson 7) genet polymorfismer og lungekreft risiko; (2) var kasus-kontrollstudier eller nested-kasus-kontrollstudie; (3) som følger antall individuelle genotyper for CYP1A1 Ile462Val (ekson 7) polymorfismer i lunge krefttilfeller og kontroller, henholdsvis; og (4) viste at fordelingen av genotyper blant kontrollene var i Hardy-Weinberg likevekt.

3. Data Utvinning

Informasjon ble nøye hentet fra alle kvalifiserte publikasjoner uavhengig av to forfattere i henhold til inklusjonskriteriene. Uenighet ble løst gjennom en diskusjon mellom de to forfatterne. Følgende data ble samlet inn fra hver studie: første forfatters etternavn, årstall, etnisitet, totalt antall tilfeller og kontroller, og antall tilfeller og kontroller som næret den Ile462Val (ekson 7) genotyper, henholdsvis. Vi fikk ikke kontakt med forfatteren av den primære studie for å be om informasjon. Etnisiteter ble kategorisert som Asiatisk, og blandet. Histologisk type lungekreft ble delt til lunge plateepitel karsinom (SCC), adenokarsinom (AC) og småcellet lungekreft (SCLC) i vår meta-analyse. Definisjonen av røyking historie er svært komplisert. De røyking historier dekket ulike perioder dersom endringer i antall sigaretter røykt per dag eller type av tobakksvarer skjedde. Ifølge de generelle standardene, ble ikke-røykere definert som personer som hadde røykt mindre enn 100 sigaretter i sin levetid. Selv om den nøyaktige definisjonen av never-røykestatus variert litt mellom studiene, ble røykestatus klassifisert som ikke-røykere (eller aldri røyker) og røykere (uavhengig av omfanget av røyking) i vår meta-analyse. Vi har ikke definere noen minimum antall pasienter til å inkludere en studie i vår meta-analyse.

Hver boks representerer OR punktestimatet, og dens område er proporsjonalt med vekten av studien. Den diamant (og stiplet linje) representerer den totale sammendraget anslaget, med CI representert ved dens bredde. Den ubrutte vertikale linjen er satt til nullverdi (OR = 1,0).

4. Statistisk analyse

OR (odds ratio) med 95% CI’er ble brukt for å bestemme styrken på sammenhengen mellom CYP1A1 Ile462Val (ekson 7) polymorfismer og risikoen for lungekreft. Vi vurderte denne risikoen med hensyn til kombinasjoner av varianter (Ile /Val og Val /Val) versus de villtype homozygote (Ile /Ile).

De samlede ORS for risiko ble beregnet. Subgruppeanalyser ble utført av etnisitet. Heterogenitet forutsetninger ble vurdert av chi-kvadrat-baserte Q-test [13]. En

P

verdi større enn 0,10 for Q-test indikerte en mangel på heterogenitet blant studiene. Dermed blir samlet OR estimat av hver studie ble beregnet ved hjelp av faste effekt-modell (den Mantel-Haenszel metode) [14]; ellers ble tilfeldig effekt-modellen (DerSimonian og Laird metode) benyttes [15]. I tillegg ble subgruppeanalyse stratifisert etter etnisitet, kjønn og histologiske typer lunge Caner også utført.

En vei sensitivitetsanalyser ble utført for å bestemme stabiliteten av resultat hver enkelt studie i meta -Analyse ble utelatt for å reflektere påvirkning av de enkelte datasettet på den samlede OR [16].

Potensielle publikasjon skjevheter ble beregnet ved trakt tomt, hvor standardfeilen for log (OR) av hver studie ble plottet mot sin logg (OR). En asymmetrisk tomten foreslår en publikasjonsskjevhet. Trakt plottet asymmetri ble bedømt ved Egger lineære regresjon test, en lineær regresjon tilnærming som måler trakten plottet asymmetrien på en naturlig logaritme omfanget av OR. Betydningen av skjærings ble bestemt ved t-test, som foreslått av Egger (P 0,05 ble ansett som statistisk signifikant publikasjonsskjevhet) [17]

Alle beregninger ble utført ved hjelp av Stata, versjon 10.0 (Stata Corporation. , College Station, TX).

Resultater

1. Studie Kjennetegn

To hundre og femti-to potensielt relevante sitater ble anmeldt, og 43 publikasjoner oppfylte inklusjonskriteriene og inkludert i vår meta-analyse [18] – [59]. Studien søkeprosessen er vist i figur 1. Tabell 1 viser de viktigste egenskapene for disse studiene. Raimondi studie [43] sortert dataene for kaukasiere og asiater; Derfor ble hver gruppe i undersøkelsen vurderes separat i den sammenslåtte subgruppeanalyser.

Av de 43 publikasjonene, 35 ble utgitt på engelsk og åtte ble skrevet på kinesisk. Utvalgsstørrelsene varierte fra 104 til 1824. Alle saker ble histologisk bekreftet. Kontrollene var hovedsakelig sunne bestander og matchet for alder, etnisitet, og røykestatus, 15 studier ble sykehusbasert kontroll og 28 var populasjonsbasert kontroll. Det var 24 grupper av asiater, 11 grupper av kaukasiske, og 8 blandede bestander.

2. Meta-analyse resultater

For alle studier i meta-analysen ble genotype, økt risiko for lungekreft knyttet til to Ile462Val varianter (for Val /Val vs Ile /Ile: OR = 1,22, 95% CI = 1,08 til 1,40,

P =

0.004 for heterogenitet, for Ile /Val og Val /Val kombinert vs Ile /Ile: OR = 1,15, 95% CI = 01.07 til 01.23,

P

. 0,001 for heterogenitet) (figur 2)

i stratifisert analyse av etnisitet, risikoen var høyere i asiatiske bærere av Val /Val vs Ile /Ile (OR = 1,22, 95% CI = 1,16 til 1,59;

P =

0,016 for heterogenitet) og Ile /Val og Val /Val kombinert vs Ile /Ile (OR = 1,20, 95% CI = 1,09 til 1,33;

P

0,001 for heterogenitet). En signifikant assosiasjon ble også observert i kaukasiske bærere av Val /Val vs Ile /Ile (OR = 1,24; 95% CI = 1,17 til 1,43;

P =

0,090 for heterogenitet) og Ile /Val og Val /Val kombinert vs Ile /Ile (OR = 1,25; 95% CI = 1,11 til 1,42;

P

0,001 for heterogenitet). Det ble imidlertid ingen signifikante assosiasjoner observert i blandede bestander både Val /Val vs Ile /Ile (OR = 0,84; 95% CI = 0,77 til 1,03;

P =

0,090 for heterogenitet) eller Ile /Val og Val /Val kombinert vs Ile /Ile (OR = 0,92; 95% CI = 0,79 til 1,06;

P =

0,001 for heterogenitet) (tabell 2)

Tolv-en ut av 43 studier. undersøkte sammenhengen av CYP1A1 ekson 7 genotype og risiko for ulike histologiske typer lungekreft inkludert SCC, AC og SCLC (tabell 3). Blant lunge SCC, var signifikant økt risiko observert for både Val /Val vs Ile /Ile (OR = 1,38; 95% CI = 1,12 til 1,66;

P =

0.004 for heterogenitet) eller Ile /Val og Val /Val kombinert vs Ile /Ile (OR = 1,42; 95% CI = 1,18 til 1,70;.

P =

0,007 for heterogenitet Men blant lunge AC og SCLC, ingen signifikante assosiasjoner ble observert for både Val /Val vs Ile /Ile eller Ile /Val og Val /Val kombinert vs Ile /Ile (figur 3).

ti av 40 studier inkludert foreningen av CYP1A1 ekson 7 genotype og Caner risiko lunge stratifisert etter røykestatus (ikke . -smokers eller aldri-røykere og røykere) (tabell 4) for røykere ble signifikant økt risiko observert for både Val /Val vs Ile /Ile (OR = 1,60; 95% CI = 01.20 til 02.09;

P =

0.006 for heterogenitet) og Ile /Val og Val /Val kombinert vs Ile /Ile (OR = 1,62; 95% CI = 1.24 til 2.11;.

P =

0.004 for heterogenitet) Men for ikke-røykere , ingen signifikante assosiasjoner ble observert for både Val /Val vs Ile /Ile (OR = 1,02; 95% CI = 0,84 til 1,39;

P =

0,009 for heterogenitet) eller Ile /Val og Val /Val kombinert vs Ile /Ile (OR = 1,07; 95% CI = 0,88 til 1,31;

P =

0,002 for heterogenitet) (figur 4).

3. Sensitivitetsanalyser

En enkelt studie involvert i meta-analysen ble slettet hver gang for å gjenspeile den innflytelse av de enkelte datasettet til de sammenslåtte ORS, og de tilsvarende sammenslåtte ORS ble ikke vesentlig endret (data ikke vist) .

4. Publikasjonsskjevhet

Begg trakten tomten og Egger test ble utført for å identifisere eventuelle publikasjonsskjevhet. Trakten tomter viste ikke noe patent asymmetri (figur 5). Ved Egger test-brukes til å gi statistisk bevis på trakt tomten symmetri-det var ingen bevis for publikasjonsskjevhet (P = 0,733 for publikasjonsskjevhet).

Diskusjoner

CYP-gener er store familier av endoplasmatiske og cytosoliske enzymer som katalyserer aktiveringen og avgiftning, henholdsvis, av reaktive elektrofile forbindelser, inkludert mange miljømessige carcinogener (for eksempel benzo [a] pyren). CYP1A1 er et fase I enzym som regulerer metabolsk aktivering av hovedklasser av tobakk procarcinogens, for eksempel aromatiske aminer og PAH [6]. Dermed kan det påvirke metabolismen av miljøkreftfremkallende og endre mottakelighet for lungekreft. Denne meta-analyse utforsket sammenhengen mellom CYP1A1 exon7 genet polymorfismer og risikoen for lungekreft, og utførte subgruppeanalyse stratifisert etter etnisitet, histologiske typer lunge Caner, kjønn og røykestatus av saken og kontroll befolkningen. Våre resultater viste en signifikant sammenheng mellom CYP1A1 exon7 genet polymorfi og kreftrisiko lunge asiater, hvite, lunge SCC og kvinnelige befolkningen, ingen signifikant sammenheng ble funnet i blandet befolkning, lunge AD, lunge SCLC og mannlige befolkningen. I tillegg ble en signifikant sammenheng funnet i røyker befolkningen og ikke i ikke-røyker populasjoner.

Når stratifisert etter etnisitet, ble en signifikant økt risiko identifisert blant asiatere og kaukasiere for to ekson 7 genotype varianter, men ingen signifikant sammenheng ble funnet i blandet befolkning. Disse funnene tyder på at polymorfismer av CYP1A1 ekson 7 polymorfisme kan være viktig i bestemt etnisitet lungekreftpasienter. Befolknings stratifisering er et område av bekymring, og kan føre til falske bevis for sammenhengen mellom markøren og sykdom, noe som tyder på en mulig rolle etniske forskjeller i genetiske bakgrunn og miljøet de levde i [60]. Faktisk, fordelingen av den mindre vanlige Val allel av ekson 7 genotype varierer i stor grad mellom ulike raser, med en prevalens på omtrent 25% blant Østasiater, ~ 5% blant kaukasiere og ~15% blant annet befolkningen. I tillegg, i vår meta-analyse mellom-studien heterogenitet ble eksisterte i generelle befolkningen, undergruppen av asiatiske og kaukasiske for ekson 7 genotyper. Jeg-kvadrert verdi av asiatiske gruppen er 57%, som er lavere enn I-kvadrerte verdier for de hvite og blandet befolkningsstudier tyder på mindre heterogenitet blant asiatiske populasjoner. Derfor er ytterligere studier garantert videre validere etnisk forskjell i effekten av denne funksjonell polymorfisme på risikoen for lungekreft.

Det er økende biologiske og epidemiologiske data som tyder på at ulike lungekreft patologiske subtyper, særlig de to vanligste , er distinkte etiologiske enheter som bør analyseres separat [61]. Når subgruppeanalyser av patologiske typer ble vurdert, ble CYPIAl exon7 variant alleler funnet å være assosiert med en 1,4 ganger økning i risikoen for lunge SCC. Men for lunge AC og SCLC, ble ingen signifikant sammenheng funnet. Våre funn var i samsvar med Le Marchand L et al studie [26] med største utvalgsstørrelser av saken og kontroll. Le Marchand et al. hypotese om at genetisk disposisjon for PAH hovedsakelig forårsaket lunge SCC og nitrosaminer forårsaket lunge AC. Med introduksjonen av filter-tipped sigaretter, sannsynligvis redusert røykernes eksponering for PAH og økt sin eksponering til nitrosaminer, nedadgående trend fra SCC, i forhold til økningen i AC indirekte støtter denne hypotesen [62]. Forskjellige kreftfremkallende prosesser kan være involvert i dannelsen av ulike krefttyper på grunn av tilstedeværelsen av funksjonelt forskjellige CYP1Al exon7 genet polymorfismer. Men de mulige molekylære mekanismer for å forklare disse histologi spesifikke forskjeller i risikoen for lungekreft forbli uløst.

Som vi vet, bortsett fra genetisk faktor, er røyking den viktigste risikofaktoren for lungekreft. De fleste studier av 40 studier rapporterte opplysninger om røykevaner saker og kontroller, men bare ti godkjente publikasjoner, forutsatt ikke-røykere informasjon. Våre meta-analyse Resultatene viste at en betydelig økt risiko ble funnet å være assosiert med CYP1A1 ekson 7 genet polymorfismer og lungekreft hos røykere ble imidlertid ingen signifikant sammenheng funnet blant ikke-røykere. Jeg-kvadrert verdi av ikke-røykerne gruppene er lavere enn I-kvadrerte verdier for røyker befolkningsstudier, noe som tyder mindre heterogenitet blant ikke-røykere populasjoner. Tobakksrøyk inneholder mange av kreftfremkallende og procarcinogens som benzopyrene og nitrosamin. Disse forbindelsene metaboliseres av fase I enzymene inkludert CYP familie enzymer og omdannes til inactivemetabolites av fase II enzymer. Våre resultater bør indikere samspillet mellom CYP1A1 ekson 7 genet polymorfismer og røyking i utviklingen av lungekarsinom. Men sammenhengen mellom omfanget av røyk eksponering og lunge Caner risikoen var ikke klare, videre studier med større utvalg for å gi innsikt i sammenhengen.

Noen begrensninger i denne meta-analysen skal bli anerkjent. For det første kan heterogeniteten forstyrre tolkningen av resultatene av en meta-analyse. Selv om vi minimert denne sannsynligheten ved å utføre en grundig søk av publiserte studier, ved hjelp av eksplisitte kriterier for en studie inkludering og utfører strenge data utvinning og analyse, betydelig interstudy heterogenitet eksisterte likevel i nesten alle forhold. Nærværet av heterogeniteten kan skyldes forskjeller i valg av kontroller, aldersfordeling, og forekomst av livsstilsfaktorer. Videre bare publiserte studier ble inkludert i denne meta-analyse. Tilstedeværelsen av publikasjonsskjevhet viser at ikke-signifikante eller negative funn kan være upublisert. Til slutt, i subgruppeanalyser, ulike etnisiteter ble forvekslet med andre innbyggere, noe som kan få inn litt heterogenitet. Som studier blant indianere og afrikanere er i dag begrenset, bør videre studier inkludert et bredere spekter av emner gjennomføres for å undersøke hvilken rolle disse variantene i ulike populasjoner.

I konklusjonen, resultatene av vår meta-analyse har forutsatt omfattende og overbevisende bevis for at CYP1A1 ekson 7 polymorfisme er en viktig modifisere faktor i å bestemme mottakelighet for lungekreft. Effekten av CYP1A1 ekson 7 genet polymorfismer er mangfoldig ved subgruppeanalyse stratifisert etter etnisitet, histologiske typer lunge Caner og kjønn på saken og kontroll befolkningen. Enda viktigere, vår studie bekrefter at det er en interaksjon mellom to genotyper av CYP1A1 ekson 7 genet polymorfismer og røyking. For fremtidige studier, streng utvelgelse av pasienter, godt matchet kontroller og større utvalg vil være nødvendig. Videre gen-gen og gen-miljø interaksjoner bør også vurderes.

Legg att eit svar