Abstract
Formål
Flere epidemiologiske studier har evaluert sammenhengen mellom statiner og risiko for lungekreft, mens randomiserte kontrollerte forsøk (RCT) på kardiovaskulære utfall gi relevante data som et sekundært endepunkt. Vi gjennomførte en meta-analyse av alle relevante studier for å undersøke denne foreningen.
Metoder
En systematisk litteratursøk opp til mars 2012 ble utført i PubMed database. Studie-spesifikke risikoestimater ble slått sammen ved hjelp av en tilfeldig effekt-modell.
Resultater
Nitten studier (5 RCT og 14 observasjonsstudier) som involverer 38,013 lungekreft tilfeller bidratt til analysen. De ble gruppert på grunnlag av studiedesign, og separate meta-analyser ble utført. Det var ingen bevis for en sammenheng mellom statin bruk og risiko for lungekreft enten blant RCT (relativ risiko [RR] 0,91, 95% konfidensintervall [CI] 0,76 til 1,09), blant kohortstudier (RR 0,94, 95% KI 0.82- 1,07), eller blant kasus-kontrollstudier (RR 0,82, 95% KI 0,57 til 1,16). Lav bevis for publikasjonsskjevhet ble funnet. Men statistisk signifikant heterogenitet ble funnet blant kohortstudier og blant kasus-kontrollstudier. Etter eksklusjon av studiene som bidrar mest til heterogenitet, sammendrag estimater var i hovedsak uendret.
Konklusjon
Resultatene fra vår meta-analyse tyder på at det ikke er noen sammenheng mellom statin bruk og risiko for lungekreft kreft
Citation. Tan M, Song X, Zhang G, Peng A, Li X, Li M, et al. (2013) Statiner og risikoen for lungekreft: A Meta-Analysis. PLoS ONE 8 (2): e57349. doi: 10,1371 /journal.pone.0057349
Redaktør: Giovanni Landoni, Università Vita-Salute San Raffaele, Italia
mottatt: 24 oktober 2012; Godkjent: 21 januar 2013; Publisert: 28 februar 2013
Copyright: © 2013 Tan et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Lungekreft er langt den vanligste årsaken til kreftdødelighet i USA og over hele verden. Ifølge International Agency for Research on Cancer for 2008 ble om lag 1,6 millioner personer diagnostisert med lungekreft og 1,4 millioner døde som et resultat, noe som gjør det første ledende årsak til kreft dødsfall hos menn og andre kvinner globalt [1] . I USA, er lungekreft ventes å stå for 26% av alle kvinnelige kreftdødsfall og 29% av alle mannlige kreftdødsfall i 2012 [2].
Lungekreft skiller seg ut fra andre typer kreft på grunn av vår anerkjennelse av de store modifiserbare risikofaktoren for sykdoms eksponering for tobakksrøyk [3]. Imidlertid er ikke alle lungekreft tilfeller knyttet til røyking. Andre risikofaktorer inkluderer eksponering for asbest, haloethers, nikkel, arsen, og polysykliske aromatiske hydrokarboner. Potensielle risikofaktorer inkluderer genetiske faktorer, kostholdsfaktorer, og forekomster av underliggende godartede former for parenkymatøs lungesykdom som lungefibrose og kronisk obstruktiv lungesykdom [4] – [5]. Til dags dato har ingen Kjemopreventivt middel er identifisert som et effektivt middel for å redusere forekomsten av lungekreft.
Statiner er inhibitorer av 3-hydroksy-3-metyl-glutaryl-koenzym A reduktase, som er det hastighetsbegrensende enzym i mevalonat syntese. Statiner blir ofte brukt som kolesterolsenkende legemidler og som har vist de fordelaktige effekter på kardiovaskulær morbiditet og mortalitet [6]. Som sådan, statiner er noen av de mest foreskrevne legemidler over hele verden. Gnager studier antydet at statiner kan være kreftfremkallende [7]. I motsetning til flere prekliniske studier tyder på at disse stoffene kan ha kreft chemopreventive egenskaper, gjennom sitt samspill med viktige cellulære funksjoner, som for eksempel celleproliferasjon og differensiering [8], [9]. Nylig, meta-analyse av randomiserte kontrollerte studier av statiner for kardiovaskulære utfall viste ingen sammenheng mellom statin bruk og risiko for kreft [10]. Imidlertid er endepunktet av alle krefttilfeller ikke meget sensitive, og en negativ funn foreslår ikke en mangel på en effekt på et bestemt område. Derfor forblir virkningen av statiner for risikoen for lungekreft som skal bestemmes. For å løse dette problemet, gjennomførte vi en detaljert meta-analyse av studier publisert i peer-reviewed litteratur.
Materialer og metoder
Søk Strategi
En systematisk litteratursøk opp til mars 2012 ble utført i PubMed database for å identifisere relevante studier. Søkeord inkludert «HMG-CoA-reduktasehemmere (s)», «statin (s)» kombinert med «kreft (s)» eller «svulst (s)». Søket ble begrenset til engelskspråklige artikler og de med mennesker. Tittelen og sammendrag av studier identifisert i søket ble skannet for å utelukke eventuelle klart irrelevante studier. Hele teksten for de resterende artiklene ble lest for å avgjøre om de inneholdt informasjon om emnet av interesse. Videre, for å finne noen flere publiserte studier, ble et manuelt søk utført ved å sjekke alle referanser hentet artikler. Alle søkene ble gjennomført uavhengig av 2 forfattere (MT og XS). Resultatene ble sammenlignet, og eventuelle spørsmål eller uoverensstemmelser ble løst gjennom iterasjon og konsensus
Study Utvalg
For å være kvalifisert, studier måtte oppfylle følgende 4 inklusjonskriteriene:. 1) RCT eller observasjons studier (case-control eller kohortstudier); 2) Rapporten resulterer på statin bruk; 3) forekomsten av lungekreft som utfallet av interesse; og 4) rapporterte estimat av relativ risiko (RR) med sine tilsvarende 95% konfidensintervall (KI) (eller tilstrekkelige data til å beregne disse effekt tiltaket). RCT ble ansett som egnet, hvis de evalueres et statin terapi sammenlignet med placebo eller ingen behandling, hadde ingen annen intervensjon forskjell mellom den eksperimentelle og kontrollgruppen. Studier som rapporterer ulike mål på RR som risikoforhold, hastighet ratio, hazard ratio (HR), og odds ratio (OR) ble inkludert i meta-analysen. I praksis disse tiltakene av effekten gir en tilsvarende estimat av RR, siden den absolutte risikoen for lungekreft er lav.
Data Extraction
Informasjon fra studier ble ekstrahert uavhengig av 2 forskere (MT og XS), med uenigheter løses av konsensus. Følgende data ble samlet: den første forfatterens etternavn, årstall, land hvor studien ble utført, studere design, års oppfølging eller studieperioden, deltagerne aldersgruppe, antall fag og antall lungekreft tilfeller, kovariater kontrollert for i analysen, og RR estimater med tilhørende 95% CIS. Hvis en studie gitt flere risikoestimater, ble den mest fullstendig justert anslag hentet. Risikoratio og 95% CI’er ble beregnet for hver RCT ved å rekonstruere krysstabeller basert på antall deltakere randomisert og antall deltakere med hendelsen lungekreft (intention to treat analyser). Forskjeller i datauttrekk ble løst ved konsensus, med henvisning tilbake til den opprinnelige artikkelen
Kvaliteten inkluderte RCT ble vurdert basert på Cochrane Handbook [11], ved å registrere syv elementer av skjevhet risiko:. Tilfeldig rekkefølge generasjon, tildeling fortielse, blinding av deltakere og personell, blinding av utfallet vurdering, ufullstendige resultatdata adressert, fri for selektiv rapportering, og fri for annen skjevhet (oppfølgings ≥ 4 år). Hver av de sju elementer scores som » lav risiko, » » uklar risiko, » eller » høy risiko. «I mellomtiden, de inkluderte kohort og case-control studier ble vurdert basert på 9-stjerners Newcastle-Ottawa skala for kvaliteten på ikke-randomiserte studier i meta-analyser [12]
Statistisk analyse
studier ble gruppert på bakgrunn av studiedesign, og to separate meta-analyser ble utført. en meta-analyse av randomiserte kontrollerte studier og en annen meta-analyse av observasjonsstudier. Dette ble gjort for å undersøke konsistensen av resultater på tvers av varierende studiedesign med ulike potensielle skjevheter.
Study-spesifikke risikoestimater ble ekstrahert fra hver artikkel, og logge risikoestimater ble vektet med den inverse av sine avvik for å oppnå en samlet risikoestimat. Studier ble kombinert ved hjelp av DerSimonian og Laird tilfeldig effekt modellen, som tar hensyn til både innen-og mellom-studie variasjoner [13].
Q og jeg
2 statistikk ble brukt for å undersøke om resultatene av studiene var homogene [14]. For Q-statistikken, en
P
verdi 0,10 ble ansett som statistisk signifikant for heterogenitet; for jeg
2, er en verdi 50% regnes som et mål på alvorlig heterogenitet. Når statistisk heterogenitet ble oppdaget, ble følsomhetsanalyser utført. Publikasjonsskjevhet ble evaluert med Egger er regresjon test der
P
verdi mindre enn 0,10 ble ansett som representativ for statistisk signifikant publikasjonsskjevhet [15]. Alle statistiske analyser ble utført med Stata programvare, versjon 10 (Stata Corp, College Station, Texas).
Resultater
Litteratur Søk
Vår første søkestrategi hentet totalt 1459 siteringer. Etter at titler og sammendrag ble undersøkt, ble 1429 artikler ekskludert fordi de var laboratoriestudier, oversiktsartikler eller irrelevant for den aktuelle studien. Vi identifiserte 30 potensielt relevante artikler om statin bruk i forhold til risikoen for lungekreft. Åtte publikasjoner ble ekskludert fordi de undersøkte sammenslutning av statin med fare for total kreft og lungekreft var ikke blant innsamlede data [16] – [23]. To artikler ble ekskludert fordi de ikke gir RR estimat [24], [25] og en artikkel ble ekskludert fordi det rapportert om lignende befolkningen [26]. Endelig 19 artikler [27] – [45] om statin bruk og risikoen for lungekreft (inkludert 5 RCT studier og 14 observasjonsstudier) ble inkludert i denne meta-analyse (figur 1). Vi utførte denne meta-analysen i samsvar med retningslinjene i den foretrukne Reporting Varer til systematiske oversikter og metaanalyser (PRISMA) uttalelse (Fil 1) [46].
Fire av fem randomiserte kontrollerte studier var placebo kontrollert, mens en RCT [28] var en ikke-blindet studie som sammenligner statin behandling med en vanlig omsorg kontrollgruppe. Alle RCT var multisenterstudier og rapportert stedsspesifikke kreft utfall (sekundær sluttpunkter) inkludert lungekreft. Derfor kunne vi gjennomføre en post hoc analyse av disse studiene og beregne risikoforhold for lungekreft i intention to treat analyse. Studiedesign, sammen med RR-estimater og 95% CIS, er oppført i tabell 1 for de RCT og i tabell 2 for observasjonsstudier. Seks observasjonsstudier [36] -. [38], [40], [43], [44] ble rapportert RR estimater av sammenhengen mellom langsiktig statin bruk og risiko for lungekreft (tabell 3)
Tabell 4 illustrerer vår mening om hvert element av skjevhet risiko for inkluderte RCT, de fleste av elementene var på » lav risiko » basert på Cochrane håndbok. Tabell 5 oppsummerer kvalitet score til kohortstudier og kasus-kontrollstudier basert på Newcastle-Ottawa Scale. De fleste av observasjonsstudier scorer 5 eller mer, noe som tyder på en rimelig god kvalitet av kohorten og case-kontrollstudier.
Meta-analyse av RCT
Fem randomiserte kontrollerte studier bidratt til analyse [27] – [31]. En total 29,658 personer deltok i disse studiene: 14830 i behandlingsgruppene og 14 828 i kontrollgruppene (tabell 1). Deltakerne hadde en gjennomsnittlig oppfølgingstid på ca 5,8 år. Den generelle hyppigheten av lungekreft var 1,46% i statin gruppen (217 hendelsen tilfeller) og 1,61% i kontrollgruppen (238 hendelsen tilfeller). Figur 2 grafer RR estimater og 95% CI fra de enkelte studiene og de samlede resultatene. Statin bruk ble ikke funnet å være forbundet med risikoen for lungekreft (RR 0,91, 95% CI 0,76 til 1,09). Cochran Q test resulterte i en
P
= 0,63 (Q = 2,57), og tilsvarende mengde jeg
2 var 0%, både som indikerer at studien resultatene var homogen.
P
verdi for Egger testen var
P
= 0,30, noe som tyder på en lav sannsynlighet for publikasjonsskjevhet.
Squares indikerer estimatene studiespesifikke risiko (størrelsen på torget reflekterer studien-spesifikke statistisk vekt, dvs. den inverse av variansen); horisontale linjene indikerer 95% konfidensintervall (CIS); diamanter indikerer oppsummering risikoestimat med sin tilsvarende 95% konfidensintervall. Forkortelser: RR, risikoforhold; AFCAPS, Air Force /Texas koronar Åreforkalkning Prevention Study; ALLHAT-LLT, hipertensia og lipidsenkende behandling for å hindre Heart Attack Trial; LIPS, Lesol Intervention forebygging; 4S, Scandinavian Simvastatin Survival Study; HPS, Hjerte Protection Study; WOSCOP, West of Scotland Coronary Prevention Study
Når analysen ble begrenset til forsøk som evaluerte statinbehandling sammenlignet med placebo [27], [29] -. [31], er resultatene ikke vesentlig endre (RR 0,96, 95% KI 0,77 til 1,20). Tilsvarende, etter stratifisering dataene i to undergrupper (lipofile
v
lipofobe statiner), vi fant ingen statistisk signifikant sammenheng mellom lipofile eller lipofobe statiner og risikoen for lungekreft (tabell 6).
Meta-Analysis av observasjonsstudier
De 14 relevante studier ble publisert mellom 2000 og 2012 (tabell 2), inkludert 7 kohortstudier [35], [37], [39], [40] – [ ,,,0],42] og 7 case-control studier [32] – [34], [36], [38], [43], [45]. Totalt 4,979,746 deltakere, inkludert 37,558 lunge krefttilfeller var involvert i disse studiene og fulgt i 4-15 år. Alle studier evaluert eksponering for statiner og risikoen for lungekreft bortsett fra en studie [36] som undersøkt bruken av alle kolesterolsenkende legemidler. Fem studier rapporterte RR [32], [33], [35], [41], [44], 5 rapportert OR [34], [36], [38], [43], [45], og 4 rapporterte HR [37], [39], [40], [42]. De fleste studier som tilbys risikoestimater som ble justert for alder (12 studier), kjønn (10 studier), røyking (7 studier), bruk av ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (7 studier), og diabetes (7 studier); færre ble justert for body mass index (6 studier), og alkoholbruk (2 studier) (tabell 2).
De multivariable Justert RR for lungekreft for statin bruk i enkelte observasjonsstudier og sammendrag estimater vises i figur 3. Den samlede RR for lungekreft for statin bruk var 0,88 (95% KI 0,75 til 1,04) for observasjonsstudier kombinert. Det var statistisk signifikant heterogenitet blant studier (
P
0,001; jeg
2 = 95,1%). Egger test viste ingen tegn på publikasjonsskjevhet (
P
= 0,43).
Squares indikere risikoestimater studiespesifikke (størrelsen på plassen reflekterer studiespesifikke statistisk vekt, dvs. inverse av variansen); horisontale linjene indikerer 95% konfidensintervall (CIS); diamanter indikerer oppsummering risikoestimat med sin tilsvarende 95% konfidensintervall.
For å undersøke konsistens på tvers av ulike studiedesign med ulike potensielle skjevheter, vi stratifisert data i undergrupper på bakgrunn av studiedesign. Ingen signifikant sammenheng mellom statiner og risiko for lungekreft blant kasus-kontrollstudier (RR 0,81, 95% KI 0,57 til 1,16) og kohortstudier (RR 0,94, 95% KI 0,82 til 1,07). Betydelig heterogenitet ble også observert blant kasus-kontrollstudier (
P
0,001; I
2 = 96,4%) og kohortstudier (
P
0,001; jeg
2 = 87,8%). Ved å bruke en trinnvis prosess, fant vi ut at det meste av heterogenitet ble redegjort for en studie av Khurana et al. [38] i kasus-kontrollstudier. Når denne studier ble ekskludert, sammendraget anslaget var i hovedsak uendret (RR 0,99, 95% KI 0,87 til 1,11) ble, men en samtidig endring i heterogenitet målt ved Q-test (fra
P
0,001
P
= 0,335). Og vi fant også at det meste av heterogenitet ble redegjort for to studier av Farwell et al. [39] og ved Haukka et al. [41] i kohortstudier. Når disse to studiene ble ekskludert, sammendraget anslaget var i hovedsak uendret (RR 1,04, 95% KI 0,98 til 1,11) ble, men en samtidig endring i heterogenitet målt ved Q-test (fra
P
0,001 til
P
= 0,790)
Videre seks studier [36] -. [38], [40], [43], [44] rapporterte RR estimater av sammenhengen mellom lang- begrepet statin bruk og risiko for lungekreft (tabell 3). Basert på resultatene fra disse studiene ble det beregnet kombinert RR for lungekreft i langsiktig statin bruk funnet å være 0,81 (95% KI 0,42 til 1,56) (Tabell 6). Stratifisert analyse ved justering for røyking viste ingen statistisk signifikant forskjell i sammendrag estimater mellom strata (tabell 6).
Kombinert analyse
Videre har vi utført en kombinert analyse av randomiserte kontrollerte studier og observasjonsstudier. Statin bruk ble ikke funnet å være forbundet med risikoen for lungekreft (RR 0,89, 95% CI 0,77 til 1,03). Cochran Q test resulterte i en
P
0.001 (Q = 268,59), og tilsvarende mengde jeg
2 var 93,3%. Men denne analysen ble dominert av observasjonsstudier (14 studier). Disse studiene stod for 81,2% i tilfeldig effekt modell.
Diskusjoner
Denne stede meta-analysen inkluderte 19 kliniske studier (5 RCT og 14 observasjonsstudier), med totalt 5.009.404 deltakere og 38,013 lunge krefttilfeller. Totalt sett, både meta-analyser av randomiserte kontrollerte studier og observasjonsstudier viste ingen bevis for en sammenheng mellom statin bruk og risiko for lungekreft. Våre funn er i samsvar med de siste metaanalyser om sammenhengen mellom statin bruk og andre stedsspesifikke kreftformer. Likeledes, konkluderte de at statiner ikke gi noen vesentlig økning eller reduksjon i kolorektal, bukspyttkjertelen, melanom, eller risiko for brystkreft [47] -. [50]
I vår subgruppeanalyser, resultatene ble ikke vesentlig påvirket av studiedesign, RCT av lipofile eller lipofobe statiner, og studier av langsiktig statin bruk, som styrker vår tillit til gyldigheten av den konklusjon at statin bruk var ikke forbundet med risiko for lungekreft. Selv om betydelig heterogenitet ble observert blant kohortstudier og kasus-kontrollstudier, sammendrag estimater var i hovedsak uendret etter eksklusive studiene som bidrar mest til heterogenitet.
Flere metaanalyser har vurdert sammenhengen mellom statiner og risikoen for lungekreft [51 ] – [53]. I meta-analyse av tjue case-control studier [51], Taylor et al fant en signifikant sammenheng mellom statin bruk og noen kreft, men når stratifisert ved krefttype, bare foreningen med tykktarmskreft forble. Men studiene var signifikant heterogene (
P
0,01) og disse kasus-kontrollstudier ble utsatt for ulike skjevheter. En 2007 meta-analysen inkluderte RCT og observasjonsstudier konkluderer med at statin bruk ikke var forbundet med risikoen for lungekreft. Og denne meta-analysen inkluderte 12 observasjonsstudier, bare tre var begrenset til lungekreft [52]. Den siste meta-analyse av Kuoppala et al. [53] brukes hierarkiske kvalitetsbaserte metoder i evaluering og inneholdt flere observasjonsstudier som ikke er inkludert i tidligere rapporter. Denne meta-analyse viste at statiner hadde ingen effekt på forekomsten av lungekreft. Men effekten anslaget for lungekreft hadde stort utvalg (median RR 0,92, rekkevidde 0,83 til 3,0) og styrken av bevisene var svake.
Selv om vi fant ingen sammenheng mellom statin bruk og lungekreft i kliniske studier flere prekliniske studier indikerer at statiner kan ha kreft chemopreventive egenskaper. De mekanistiske data tyder på at statiner «chemopreventive potensial mot kreft gjennom hemming av mevalonat vei [54]. Den mevalonat reaksjonsvei er en viktig metabolsk vei som gir celle med bioaktive molekyler som spiller en nøkkelrolle i flere cellulære prosesser som membranintegritet, cellesignalisering, proteinsyntese, og cellesyklusprogresjon [55]. Statiner «hemming av HMG-CoA-reduktase hindrer omdannelsen av HMG-CoA til mevalonat, og derved redusere nivåene av mevalonat og nedstrøms produkter, sannsynligvis resulterer i kontroll av startfasen, vekst og metastase [56], [57].
Økende bevis tyder også på at statiner kan forsterke antitumor aktivitet av forskjellige cytokiner og kjemoterapeutika. I en fase 2 studie av irinotecan, cisplatin, og simvastatin for ubehandlet utstrakt-sykdom småcellet lungekreft (ED-SCLC), resultatene indikerte at tilsetningen av simvastatin til irinotecan og cisplatin kan forbedre resultatet av storrøykere med ED-SCLC [58]. Og en annen fase 2-studie av gefitinib pluss simvastatin versus gefitinib alene viste at simvastatin kan forbedre effekten av gefitinib i den undergruppen av gefitinib-resistente non-SCLC pasienter [59]. Fordi dette feltet er nytt, har bare noen få kliniske studier er rapportert så langt. Derfor er den kombinerte behandling av svulster med statiner og kreft narkotika et forskningsområde som garanterer fremtidige studier.
Interessant, fersk studie av Nielsen et al [60] foreslått at statin bruk var assosiert med en betydelig nedgang i kreftrelatert dødelighet. De vurderte dødelighet blant pasienter fra hele den danske befolkningen som hadde fått en diagnose av kreft mellom 1995 og 2007. Den studiedesign gitt betydelig makt til å vurdere dødelighet av kreft med begrenset utvalg bias. Men studien har noen viktige begrensninger som kan påvirke tolkningen av resultatene [61]. En begrensning er at viktig informasjon om røyking og andre risikofaktorer (for eksempel kirurgi) er ikke tilgjengelige. En annen begrensning er at det ikke er klart mønster av redusert dødelighet med økt dose [61]. Derfor er flere studier for å bekrefte funnene i andre populasjoner, hensyntatt behandling, røykestatus og andre risikofaktorer.
I denne studien har flere sterke sider. Først denne siste meta-analyse kombinert all relevant litteratur publisert frem til mars 2012. Videre ble 19 kliniske studier inkludert i vår meta-analyse, rapportering av data fra 38,013 lungekrefttilfeller. Meta-analyse av studier med et stort antall nye situasjoner gir høy statistisk styrke for å estimere sammenhengen mellom eksponering og utfall risiko.
Likevel har vår meta-analyse flere begrensninger. Først de inkluderte studiene var annerledes i forhold til studiedesign og definisjoner av legemiddeleksponering. Men våre funn var stabil og robust i subgruppeanalyser. For det andre er en meta-analyse ikke er i stand til å løse problemer med konfunderende faktorer som kan være iboende i de inkluderte studiene. Mangelfull kontroll for confounders kan påvirke resultatene i begge retninger, mot overdrivelse eller undervurdering av risikoestimater. I vår meta-analyse, som hver observasjonsstudie justert RR for ulike konfunderende faktorer som kan være en kilde til heterogenitet. Tredje, heterogenitet kan også innføres på grunn av metodologiske og demografiske forskjeller mellom studiene. Vi brukte riktige godt motivert inklusjonskriterier for å maksimere homogenitet, og gjennomført sensitivitets og subgruppeanalyser for å undersøke mulige kilder til heterogenitet. Til slutt, iboende i enhver evalueringsprosess av publiserte studier er muligheten for publikasjonsskjevhet. Vår søket ble begrenset til studier publisert i indekserte tidsskrifter. I denne meta-analysen, kan vi ikke søke etter upubliserte studier eller for opprinnelige dataene. Men vi fant ingen bevis for betydelig publikasjonsskjevhet.
I sammendraget, funn fra denne meta-analysen indikerte at statin bruk ikke var forbundet med risiko for lungekreft.
Hjelpemiddel Informasjon
Fil S1.
PRISMA Sjekkliste for meta-analyse.
doi: 10,1371 /journal.pone.0057349.s001 plakater (DOC)
