Abstract
Formålet var å vurdere hypotesen om at vekst differensiering faktor 15 (GDF-15) er en uavhengig markør for den langsiktige risikoen for både hjerte- og karsykdommer og kreft sykelighet utover klinisk og biokjemisk risiko faktorer. Plasma oppnådd i en alder av 71 var tilgjengelig fra 940 pasienter i Uppsala Longitudinal Study of voksne menn (ULSAM) kohort. Komplett dødelighet og sykelighet data ble hentet fra offentlige registre. Ved studiestart var det uavhengige assosiasjoner mellom GDF-15 og røyking, diabetes mellitus, biomarkører for hjerte (høy følsomhet troponin-T, NT-proBNP) og nedsatt nyrefunksjon (cystatin-C) og inflammatorisk aktivitet (C-reaktivt protein), og tidligere kardiovaskulær sykdom (CVD). I løpet av 10 år oppfølging det skjedde 265 og 131 dødsfall, 115 og 46 kardiovaskulære dødsfall og 185 og 86 hendelser med koronar hjertesykdom dødelighet eller sykelighet i den respektive totale kohorten (n = 940) og ikke-CVD (n = 561) kohort. Etter justering for konvensjonelle kardiovaskulære risikofaktorer, en SD økning i loggen GDF-15 var, i de respektive totalt og ikke-CVD populasjoner, assosiert med 48% (95% KI 26-73%, p 0,001) og 67% (95 % KI 28-217%, p 0,001) inkrementell risiko for kardiovaskulær dødelighet, 48% (95% KI 33-67%, p 0,001) og 61% (95% KI 38-89%, p 0,001) av total dødelighet og 36% (95% KI 19-56%, p 0,001) og 44% (95% KI 17-76%, p 0,001) av koronar hjertesykdom sykelighet og dødelighet. Den tilsvarende trinnvise økningen for kreft dødelighet i de respektive total og ikke-kreftsykdommer (n = 882) populasjonen var 46% (95% CI 21-77%, p 0,001) og 38% (95% CI 12-70%, p 0,001) og for kreft sykelighet og dødelighet hos pasienter uten tidligere kreftsykdom 30% (95% KI 12-51%, p 0,001). I konklusjonen, hos eldre menn, GDF-15 forbedrer prognostication av både hjerte, kreft dødelighet og sykelighet utover etablerte risikofaktorer og biomarkører for hjerte-, nedsatt nyrefunksjon og betennelse
Citation. Wallentin L, Zethelius B, Berglund L , Eggers KM, Lind L, Lindahl B, et al. (2013) GDF-15 for forutsigelse av Hjerte- og kreft sykelighet og dødelighet hos menn. PLoS ONE 8 (12): e78797. doi: 10,1371 /journal.pone.0078797
Redaktør: Robert Clarke, University of Oxford, Storbritannia
mottatt: Mai 20, 2013; Godkjent: 22 september 2013; Publisert: 02.12.2013
Copyright: © 2013 Wallentin et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Studien ble støttet av en ubegrenset stipend fra svenske Heart Foundation. Roche Diagnostics, Tyskland, forutsatt at GDF-15 analysen. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:. Lars Wallentin og Kai C. Wollert er navngitt som co-oppfinnere på et patent for bruk av GDF-15 for kardiovaskulære anvendelser, og har en kontrakt med Roche Diagnostics for utvikling av en GDF-15 assay. Björn Zethelius (BZ) er ansatt i legemiddelverket (MPA), Uppsala, Sverige og visningene av denne studien er hans egne og ikke nødvendigvis noen offisielle utsikt over MPA. BZ har ikke mottatt noen fordeler eller økonomisk støtte fra noen kommersiell sponsor. De andre medforfattere har ingen interessekonflikter. Den erklærte patent (Vurdere risikoen for hjerte intervensjon basert på GDF-15, EP søknad no /patent no 11.150.888,3 til 1223) har på ingen måte endre forfatternes tilslutning til alle PLoS ONE politikk på deling av data og materialer, som beskrevet i online guide for forfattere.
Innledning
Etablerte risikofaktorer forutsi om lag to tredjedeler av fremtidige CVD hendelser i samfunnet levende individer [1]. Flere av disse risikofaktorer for hjerte- og karsykdom, inkludert alder, røyking, fedme og diabetes, er også knyttet til kreft sykelighet og dødelighet [2]. Vi og andre har nylig funnet at en kombinasjon av troponin I, N-terminal pro-B-type natriuretisk peptid (NT-proBNP), cystatin-C, og C-reaktivt protein (CRP) gitt inkremental prognostisk informasjon om kardiovaskulær mortalitet [3, 4], som kan bli ytterligere forbedret ved mer følsomme troponin assays [5,6].
Vekst-differensiering faktor-15 (GDF-15) er en fjern medlem av transformerende vekstfaktor-beta cytokin super. Ekspresjonen av GDF-15 øker som reaksjon på oksidativt stress og inflammasjon i hjerte-celler og kreftceller, [7]. I samfunnet levende individer og hos pasienter med etablert hjerte- og karsykdom, økte nivåer av GDF-15 er relatert til kardiovaskulære risikofaktorer, inflammatorisk aktivitet, og estimater med nedsatt hjerte- og nyrefunksjon [7-14]. GDF-15 har dukket opp som en sterk og uavhengig prediktor for alle årsaker og kardiovaskulær dødelighet hos pasienter med hjertesvikt og ulike manifestasjoner av iskemisk hjertesykdom [15-18]. GDF-15 nivået er forhøyet også i en rekke kreftformer, inkludert prostata cancer, eggstokk-cancer, kreft i bukspyttkjertelen, kolorektal kreft, og multippel myelom [7,19-25]. I enkelte krefttyper, har forhøyede nivåer av GDF-15 vært forbundet med en negativ prognose [22,23]. Nylig har flere studier funnet GDF-15 prognostisk for langsiktig hjerte- og ikke-kardiovaskulær dødelighet hos friske personer uten tidligere CVD [26-30], og i en av disse studiene [26], ble en høy GDF-15 nivå relatert til både hjerte- og kreftdødelighet.
Denne studien evaluerte hypotesen om at GDF-15 er en uavhengig markør for den langsiktige risikoen for både hjerte- og karsykdommer og kreft sykelighet utover kliniske og biokjemiske risikofaktorer hos eldre menn, med og uten tidligere manifestasjoner av disse sykdommer.
Materiale og metode
studiepopulasjonen
studie~~POS=TRUNC kom fra Uppsala Longitudinal Study of voksne menn (ULSAM), som ble startet i 1970, da alle mennesker født mellom 1920 og 1924 som bor i Uppsala, Sverige, ble invitert til en helseundersøkelsen (www.pubcare.uu.se/ULSAM). De foreliggende analyser var basert på referanseundersøkelse når deltakerne var ca 71 år. Denne befolkningen har deretter blitt fulgt i median 9,8 år (0,1 -12,4 år). Av de 1221 deltakerne, 940 hadde ved oppstart plasmaprøver tilgjengelig for samtidige målinger av biokjemiske markører. Alle deltakerne ga skriftlig informert samtykke, og den etiske komiteen ved Det medisinske fakultet på Universitetet i Uppsala godkjent studiet.
Grunnlinjemålinger
Informasjon om sykehistorie og røykestatus (røyker
vs.
ikke-røyker) ble hentet fra et spørreskjema. Deltakernes røykevaner, kroppsvekt, ble body mass index (BMI), og livvidde fås ved baseline besøk. Fedme er definert som BMI ≥30 kg /m
2. Systolisk og diastolisk blodtrykk ble målt, og en 12-ledet elektrokardiogram ble oppnådd med deltakeren i liggende stilling. Plasma glukose (faste og 120 minutter etter en oral glukosebelastning) og fastende serum total, LDL og HDL kolesterol nivåer ble målt ved rutinemessige laboratorieanalyser. Type 2 diabetes mellitus ble definert av fastende plasmaglukose 7 mmol /l (tilsvarende 126 mg /dL), eller bruk av perorale antidiabetika eller insulin.
biokjemiske metoder
For biomarkør målinger, ble venøse blodprøver tatt ved baseline og lagret ved -70 ° C i en median på 16,5 år (fra 14,8 til 18,5) før analyse. CRP ble analysert ved bruk av lateks med forbedret reagenser (Siemens), på en BN ProSpec analysator (Siemens). Den høye følsomheten troponin T (Varenummer 153 401), NT-proBNP, GDF-15 og Cystatin C analyser ble bestemt med sandwich-immunoanalyser på Cobas Analytics immunoanalyzers (Roche Diagnostics). GDF-15 ble målt med en forhånds kommersiell analyse (Roche Diagnostics) ved bruk av et monoklonalt mus-antistoff for fangst og et monoklonalt museantistoff-fragment (F (ab») 2) for deteksjon i en sandwich-assay-format. Deteksjon er basert på en elektrokjemiluminescens-immunoanalyse (ECLIA), ved hjelp av en ruthenium (II) kompleks etiketten. Den pre-kommersiell analyse korrelerer tett med en tidligere etablert IRMA metoden [10] (r = 0,98, regresjon pasninger /Bablok: helling 1,049, skjærings -136 ng /L). Analysen har en inter-assay variasjonskoeffisient på 2,3% ved 1100 ng /l og 1,8% ved 17 200 ng /ml, en intra-assay variasjonskoeffisient på 0,8% ved 1100 ng /l og 0,9% ved 18 600 ng /mL , og en nedre deteksjonsgrense på 10 ng /l.
Hjerte og kreft dødelighet og sykelighet
Hjerte- og karsykdommer (CVD) ble definert av følgende kriterier: før hjerteinfarkt eller angina pectoris, Q eller QS bølger eller venstre grenblokkade (Minnesota koder 1.1 til 1.3 og 7.1, respektivt) på grunnlinjen elektrokardiogram; nåværende behandling med nitroglyserin eller hjerteglykosider, eller en historie med noen CVD, som nevnt i de nasjonale registre. Fullstendig informasjon om dødelighet og sykelighet fra alle pasienter ble hentet fra den svenske årsak til død og sykehusinnleggelse registre. Hendelsene ble klassifisert som CVD dødelighet (ICD-10-koder I00-I99), koronar hjertesykdom (CHD) dødelighet eller sykelighet (ICD-10-koder I20-I25), hjerneslag dødelighet eller sykelighet (ICD-10-koder I60-I69). Kreftsykdom ble definert som enhver diagnose av kreft i de samme registre (ICD-10-koder C00-D48). Når det gjelder kreft, var bare den første ikke-kritisk hendelse registrert; følgelig kreft sykelighet etter baseline besøk bare kunne bli evaluert i deltakere uten tidligere kreftdiagnose ved baseline. Alle kliniske endepunkter ble klassifisert som enten tidligere eller hendelse sykdom ved baseline besøk eller som oppstår under oppfølging.
statistikker
Studiet tar sikte på å undersøke forholdet mellom GDF-15 og forrige ( tverrsnitts) og senere (langsgående) manifestasjoner av hjerte- og kreftsykdommer, og dødelighet, både i den totale befolkningen (n = 940), og i undergrupper uten CVD (n = 561) og uten kreftsykdom (n = 882) på baseline. Mål for tverrsnittsanalyser var å undersøke sammenhengen mellom GDF-15 og etablerte risikofaktorer for den forrige forekomst av hjerte- og karsykdom og kreft før fylte 71. Mål for longitudinelle analysene var å undersøke om GDF-15 gitt inkrementell verdi utover etablerte risikofaktorer og /eller andre biomarkører i forutsi CVD og kreft ved langtidsoppfølging.
Kontinuerlige variabler ble beskrevet med gjennomsnitt og standardavvik. For kontinuerlige variabler den Shapiro-Wilk er teststatistikken W ble beregnet hvor regionen W ≥0.95 med en respektiv original eller logaritmisk skala ført til bruk av en parametrisk metode, mens ellers en ikke-parametrisk metode ble anvendt. Alle statistiske tester og konfidensintervall var tosidig (der det er aktuelt), og regionen p 0,05 ble brukt til å erklære en statistisk signifikant resultat uten justering for mangfold. De univariate assosiasjoner mellom de kontinuerlige risikofaktorer (inkludert andre biomarkører) og GDF-15 ble vurdert med parametrisk Pearson korrelasjon, hvis begge variablene var normalfordelt eventuelt etter logaritmisk transformasjon, og ellers med de ikke-para Spearman rang korrelasjonskoeffisienter. De univariate assosiasjoner mellom komorbiditet og GDF-15 og foreninger justering for kardiovaskulære risikofaktorer ble vurdert med logis regresjonsmodeller. Resultater fra logis regresjonsmodeller ble presentert som odds ratio med 95% konfidensintervall, av en ett standardavvik (SD) økning av logg GDF-15, og p-verdiene.
linearitet av forholdet mellom kontinuerlige prediktorene og de langsgående utfalls hendelsene ble undersøkt visuelt i GAM-plott og, i tilfelle av en ikke-normalfordelt eller ikke-lineært forhold, ble en logaritmisk transformasjon benyttes. Proporsjonal farer forutsetninger Cox regresjonsmodeller ble bekreftet med Schoenfeld test. De langsgående analyser ble undersøkt med Cox proporsjonale-farer regresjonsmodeller og presentert, for hvert serie prediktor, som hazard ratio med 95% konfidensintervall, av en ett standardavvik økning av prediktor, og p-verdiene. Diskriminerende evner av modellene ble estimert som C statistikk for Cox regresjonsmodeller ifølge Pencina [31]. Den økte diskriminerende evne til en regresjonsmodell
vs.
Annen modell ble beregnet basert på forskjellen mellom to modeller i den enkelte estimerte sannsynligheten fra logistiske regresjonsmodeller bruker som mål integrert diskriminering forbedring (IDI) og kontinuerlig nett reklassifisering indeks (NRI) i henhold til Pencina [32,33]. De brukte Cox regresjonsmodeller inkludert som predikator hver av følgende variabler alene eller i flere ulike kombinasjoner: etablerte risikofaktorer (alder, røyking, BMI, total kolesterol, HDL kolesterol, lipidsenkende behandling, systolisk blodtrykk, blodtrykkssenkende behandling, skriver 2 diabetes, kreft før eller i en alder av 71), troponin T, GDF-15, NT-proBNP, CRP, og cystatin C. Kaplan-Meier-kurver (viser en minus begivenhet sannsynlighet) ble også presentert stratifisert på tertiles av biomarkør.
Resultater
Kliniske karakteristika og biomarkører ved baseline
Kliniske kjennetegn, samtidig sykdom, gjennomsnittlig nivå av konvensjonelle risikofaktorer, GDF-15, og andre testede biomarkører i det totale materialet av 940 menn ved baseline etterforskning, er presentert i tabell 1. Som forventet var det litt lavere gjennomsnittsnivå av alle risikofaktorer og biomarkører i 561 menn uten tidligere manifestasjon av CVD. De baseline i 882 menn uten tidligere kreft var lik den totale befolkningen.
Variabel
Hele utvalget (n = 940)
menn uten CVD (n = 561)
menn uten kreft (n = 882)
Age71.0 (0,7) 71,0 (0,6) 71,0 (0,7) Nåværende røyking n (%) 194 (21) 117 (21) 186 (21) BMI26.2 (3,4) 25,9 (3,1) 26,2 ( 3.4) fedme (BMI = 30 kg /m
2) 111 (12) 50 (9) 102 (12) Midje omkrets (cm) 94,4 (9,5) 93,7 (9,2) 94,4 (9,5) Totalt kolesterol (mmol /l)5.78 (0,99) 5,76 (0,98) 5,78 (0,99) LDL-kolesterol (mmol /l) 3,86 (0,88) 3,84 (0,87) 3,87 (0,88) HDL-kolesterol (mmol /l) 1,29 (0,35) 1,32 (0,36) 1,29 (0,35) S-Triglycerider (mmol /l) 1,41 (0,74) 1,34 (0,73) 1,40 (0,75) Lipidsenkende behandling n (%) 87 (9) 38 (7) 85 (10) SBP (mmHg) 146,6 (19,1 ) 147,0 (18,8) 146,8 (19,1) DBP (mmHg) 83,5 (9,6) 83,9 (9,5) 83,7 (9,6) Antihypertensiv behandling n (%) 323 (34) 130 (23) 297 (34) Hypertensjon n (%) 696 ( 74) 397 (71) 652 (74) Fasting glucose5.76 (1,45) 5,67 (1,32) 5,76 (1,45) 120 min glucose8.37 (4,15) 8,07 (3,90) 8,35 (4,13) Type 2 diabetes n (%) 101 ( 11) 47 (8) 94 (11) troponin T (ng /l) 10,3 (7,6) 9,1 (6,1) 10,2 (7,7) GDF-15 (ng /l) 1677 (809) 1582 (681) 1677 (815) proBNP (ng /l) 212,7 (405,7) 129,1 (207,7) 210,5 (404,6) CRP (mg /l) 3,4 (4,8) 3,2 (4,4) 3,3 (4,6) cystatin C (mg /l) 1,07 (0,22) 1,04 (0,19) 1,06 (0,22) Kardiovaskulær sykdom (CVD) n (%) 379 (40) 0 (0) 349 (40) Koronar hjertesykdom (CHD) n (%) 115 (12) 1 (0) 109 (12) Stroke n ( %) 30 (3) 0 (0) 29 (3) CVD, CHD eller slag n (%) 380 (40) 1 (0) 350 (40) Kreft n (%) 58 (6) 28 (5) 0 ( 0) Prostatakreft n (%) 24 (3) 13 (2) 0 (0) Tabell 1. Baseline kjennetegn; målinger og samtidige sykdommer i hele utvalget, fag uten kardiovaskulær sykdom og individer uten kreftsykdom inntil fylte 71 (verdier er gjennomsnittlig (SD) med mindre annet er oppgitt).
CSV ned CSV
GDF-15 og dets relasjoner til biomarkører og komorbiditet ved baseline
i hele befolkningen var median GDF-15 nivå var 1494 ng /L (25
th og 75
th percentil, 1216-1882 ng /L). Assosiasjonene mellom baseline og tertiles av GDF-15 nivåer er vist i tabell 2, og betydninger av de justerte korrelasjonene i tabell 3 og tabell 4. Det var signifikante uavhengige assosiasjoner mellom GDF-15 nivåer og nåværende røyking, diabetes mellitus, og biomarkører indikerer nedsatt nyrefunksjon (cystatin C), hjertesvikt (NT-proBNP, troponin T) og også inflammatorisk aktivitet (CRP). Det var også betydelige uavhengige relasjoner mellom GDF-15 og tidligere kardiovaskulær eller koronar hjertesykdom og hjerneslag sykelighet, men ikke med tidligere kreft
Variabel
GDF-15 tertile. 1: 1307 ng /l (n = 314 )
GDF-15 tertile 2: 1307-1720 ng /l (n = 313)
GDF-15 tertile 3: 1720 ng /l (n = 313)
Age70.9 (0,6) 71,0 (0,7) 71,0 (0,6) Current fritt n (%) 31 (10) 68 (22) 95 (30) BMI26.1 (3,1) 26,2 (3,6) 26,2 (3,5) fedme (BMI = 30 kg /m
2) 28 (9) 40 (13) 43 (14) Waist omkrets (cm) 94,2 (8,9) 94,3 (9,7) 94,8 (10,1) Totalkolesterol kolesterol~~POS=HEADCOMP (mmol /l) 5,86 (0,95) 5,75 (1,02) 5,71 (0,99) LDL-kolesterol (mmol /l) 3,94 (0,84) 3,83 (0,93) 3,81 (0,88) HDL-kolesterol (mmol /l) 1,30 (0,33) 1,32 (0,38) 1,24 (0,34) S-Triglycerider (mmol /l) 1,40 (0,76) 1,35 (0,66) 1,48 (0,80) Lipid-senkende behandling n (%) 27 (9) 30 (10) 30 (10) SBP (mmHg) 144,9 (17,8) 147,2 (19,4) 147,6 (20,0) DBP (mmHg ) 82,7 (9,2) 83,8 (10,0) 84,1 (9,6) Antihypertensiv behandling n (%) 76 (24) 115 (37) 132 (42) Hypertensjon n (%) 213 (68) 241 (77) 242 (77) Fasting glucose5 0,69 (1,31) 5,61 (1,10) 5,99 (1,82) 120 min glucose8.00 (3,80) 7,98 (3,28) 9,15 (5,08) Type 2 diabetes n (%) 28 (9) 16 (5) 57 (18) troponin T (ng /l) 8,7 (5,1) 9,1 (5,4) 12,9 (10,4) GDF-15 (ng /l) 1102 (140) 1500 (116) 2431 (1002) proBNP (ng /l) 128,5 (181,8) 189,9 (285,3 ) 319,9 (600,9) CRP (mg /l) 2,6 (2,8) 3,4 (5,7) 4,1 (5,3) cystatin C (mg /l) 0,97 (0,15) 1,06 (0,17) 1,16 (0,27) Kardiovaskulær sykdom (CVD) n (% ) 104 (33) 127 (41) 148 (47) Koronar hjertesykdom (CHD) n (%) 29 (9) 37 (12) 49 (16) Stroke n (%) 3 (1) 10 (3) 17 ( 5) CVD, CHD eller slag n (%) 104 (33) 127 (41) 149 (48) kreft n (%) 20 (6) 17 (5) 21 (7) Prostatakreft n (%) 6 (2) 5 (2) 13 (4) Tabell 2. Baseline kjennetegn; målinger og samtidige sykdommer ved tertiles av GDF-15 i hele prøven inntil fylte 71 (verdier er gjennomsnittlig (SD) med mindre annet er oppgitt).
CSV ned CSV Risikofaktorer eller komorbiditet
Ujustert OR
95 % KI
p-verdi
Justert
1 OR
95% KI
p-verdi
Fedme 1.221.02,1.470.0331.080.88,1.310.48Current røyke 1,551. 33,1.80 0.0011.601.37,1.88 0.001Type 2 diabetes1.571.30,1.88 0.0011.531.26,1.86 0.001CVD 1.381.20,1.58 0.0011.331.15,1.53 0.001CHD 1.401.17 , 1,58 0.0011.341.11,1.610.002Stroke1.621.22,2.16 0.0011.761.30,2.38 0.001CVD, CHD, hjerneslag 1.381.21,1.58 0.0011.341.16,1.54 0.001Cancer 1.000.77, 1.310.991.000.76,1.321.00Prostate kreft 1.320.93,1.880.121.300.91,1.870.15Table 3. tverrsnitts~~POS=TRUNC assosiasjoner mellom GDF-15 nivåer og tidligere eller nåværende forekomst av fedme, røyking, diabetes type 2, hjerte- og karsykdommer (CVD), koronar hjertesykdom (CHD), slag, kreft eller prostatakreft i hele utvalget (n = 940), med ujusterte og justerte odds ratio (OR) med 95% konfidensintervall og p-verdiene for en SD økning på logg GDF -15 for disse dikotome risikofaktorer og komorbiditet.
1 Justert for høyt blodtrykk, type 2 diabetes, og (eventuelt) røyking, LDL og HDL kolesterol. CSV Last ned CSV Variable Målinger ved baseline
Ujustert
Justert
1
Korrelasjonskoeffisient
p-verdi
Korrelasjonskoeffisient
p-verdi
BMI0.018 0.58- 0,057 0.092Waist girth0.037 0,26 til 0,046 0.18Fasting glucose0.048 0,14 til 0,030 0,36120 min glucose0.165 0.0010.059 0.084Total kolesterol 0,065 0.0470.012 0.74LDL kolesterol 0,060 0.068-0.0470.15HDL kolesterol-0.094 0.004- 0.080 0.015Triglycerides0.057 0.079-0.0070.83SBP0.068 0,037 til 0,001 0.97DBP0.046 0,16 til 0,005 0.89Troponin T0.276 0.0010.239 0.001NT-proBNP0.264 0.0010.243 0.001Cystatin C0.433 0.0010.443 0.001CRP0.178 0.0010.152 0.001Table 4. tverrsnitts~~POS=TRUNC assosiasjoner mellom GDF-15 nivåer og målinger og biomarkør nivåer fastsatt ved baseline i hele utvalget (n = 940), med ujustert og justerte korrelasjonskoeffisienter og p-verdiene for disse kontinuerlige variabler.
1 Justert for høyt blodtrykk, type 2 diabetes, og (eventuelt) røyking, LDL og HDL kolesterol. CSV Last ned CSV
Relasjoner til langsiktig total dødelighet
I løpet av oppfølgings det forekom 265 dødsfall i den totale kohorten, 131 hos pasienter uten hjerte- og karsykdom ved baseline. Høyere GDF-15 nivåer var betydelig og log-lineært relatert til total dødelighet (Figur 1). Hendelsene ble akkumulert på et relativt stabil hastighet over ti år oppfølging (figur 2). Per en SD økning i nivået av log GDF-15, og etter justering for konvensjonelle kardiovaskulære risikofaktorer, en økning i total dødelighet med 48% (95% KI 33-67%, p 0,001) og 61% (95% KI 38-89%, p 0,001) ble observert i total kohorten og prøven uten CVD ved baseline, som forble signifikant også etter justering for andre biomarkører (tabell 5). Når man sammenligner effekten av de ulike biomarkører på total dødelighet, GDF-15 viste seg å være en konsekvent uavhengig prognostisk markør for total dødelighet i befolkningen totalt, så vel som i de uten CVD eller kreft sykdom ved baseline (figur 1). Også ved vurdering av trinnvis prognostisk verdi for dødelighet ved tilsetting av GDF-15 til konvensjonelle risikofaktorer og andre biomarkører var det en betydelig forbedring av den integrerte diskriminering indeks (IDI) og netto reklassifisering indeks (NRI) (Tabell 6).
Justert hazard ratio med 95% KI for en SD økning på log transformert GDF-15-verdier og av loggtransformerte verdier av andre biomarkører i forhold til 10 års utfallet av total dødelighet, kardiovaskulær sykdom (CVD) dødelighet, CVD dødelighet eller koronar hjertesykdom (CHD) eller hjerneslag sykelighet /dødelighet, kreftdødelighet og kreft sykelighet /dødelighet i hele utvalget (n = 940), individer uten kardiovaskulær sykdom (ikke CVD prøve, n = 561) og fag uten kreft sykdom (ikke kreft prøven, n = 882) i utgangspunktet (utfallet kreft morbiditet /mortalitet bare i den ikke-kreft prøve). Hazard ratio er justert for alder, røyking, kroppsmasseindeks, systolisk blodtrykk, blodtrykkssenkende behandling, total kolesterol, HDL kolesterol, lipidsenkende behandling, type 2 diabetes og kreft i utgangspunktet (bortsett fra i befolkningen P3), og log transformert verdiene av biomarkører GDF-15, NT-proBNP, troponin T, cystatin C, og CRP.
GDF-15 (ng /l) i forhold til logit av risiko for total dødelighet, kardiovaskulær sykdom (CVD) dødelighet, koronar hjertesykdom (CHD) sykelighet /dødelighet, hjerneslag sykelighet /dødelighet, CVD dødelighet eller CHD eller hjerneslag sykelighet /dødelighet kombinert, og kreftdødelighet.
Outcome, hendelser i hel /ikke-CVD sample
GDF-15 alene
GDF-15 + A1
GDF- 15 + A2
Hele utvalget (n = 940)
ikke CVD utvalg (n = 561)
Hele utvalget (n = 940)
ikke CVD utvalg (n = 561)
Hele prøven (n = 940)
ikke CVD utvalg (n = 561)
Total 1.551.691.481.611.351.58 dødelighet, 265/131 (1,40, 1,71) p 0,001 (1,46, 1,96) p 0,001 (1,33 , 1,66) p 0,001 (1,38, 1,89) p 0,001 (1,18, 1,53) p 0,001 (1,33, 1,89) p 0.001CVD 1,67 1,85 1,48 1,67 1,22 1,57 dødelighet, 115/46 (1,45, 1,93) p 0,001 (1,46, 2,34) p 0,001 (1,26, 1,73) p 0,001 (1,28, 2,17) p 0,001 (1,01, 1,48) p = 0,037 (1,18, 2,08) p = 0.002CHD 1.531.531.361.44 1,30 1.50morbidity /dødelighet, 185/86 (1,35, 1,73) p 0,001 (1,26, 1,87) p 0,001 (1,19, 1,56) p 0,001 (1,17, 1,76) p = 0,001 (1,11, 1,52) p = 0,001 (1,21, 1,87) p 0.001Stroke 1.371.461.281.411.071.30morbidity /dødelighet, 133/62 (1,18, 1,60) p 0,001 (1,15, 1,84) p = 0,002 (1,08, 1,51) p = 0,004 (1,10, 1,80) p = 0,006 ( 0,89, 1,29) p = 0,473 (0,99, 1,69) p = 0.055Combination 1.501.561.381.471.251.44of CVD dødelighet, CHD eller hjerneslag sykelighet /dødelighet, 304/147 (1,36, 1,66) p 0,001 (1,34, 1,82) p 0,001 (1,25, 1,73) p 0,001 (1,10, 1,41) p 0,001 (1,22, 1,71) p 0.001Table 5. Univariable og multivariable assosiasjoner mellom en SD økning av nivået av loggen GDF-15 og 10 år utfallet om total dødelighet, kardiovaskulær dødelighet (CVD), koronar hjertesykdom dødelighet eller sykelighet (CHD), slag dødelighet eller sykelighet og sammensetning av de tidligere hendelsene (verdiene er hazard ratio (95% KI) og p verdier).
A1 = Justering for konvensjonelle risikofaktorer, dvs. alder, røyking, kroppsmasseindeks, systolisk blodtrykk, blodtrykkssenkende behandling, total kolesterol, HDL kolesterol, lipidsenkende behandling, type 2 diabetes og (der det er aktuelt ) tidligere kreft. A2 = Justert også for nivåer av andre biomarkører – troponin T, NT-proBNP, CRP og Cystatin C CSV ned CSV Outcome
Hele utvalget (n = 940)
Ikke CVD utvalg (n = 561)
Modell A1 + GDF-15
Modell A2 + GDF-15
Modell A1 + GDF-15
Modell A2 + GDF-15
C statistikker og NRI, IDI
C statistikker og NRI, IDI
C statistikker og NRI, IDI
C statistikker og NRI, IDI
Total mortalityc
1 = 0,67 c
2 = 0,70 p = 0.021NRI = 0,37 p 0,001 IDI = 0,039 p 0.001c
1 = 0,71 c
2 = 0,73 p = 0.027NRI = 0,21 p 0,0036 IDI = 0,017 p 0.001c
1 = 0,70 c
2 = 0,73 p = 0.089NRI = 0,41 p 0,001 IDI = 0,051 p 0.001c
1 = 0,71 c
2 = 0,74 p = 0.066NRI = 0,38 p 0,001 IDI = 0,036 p 0.001CVD sykelighet /mortalityc
1 = 0,67 c
2 = 0,70 p = 0.091NRI = 0,36 p 0,001 IDI = 0,021 p = 0.0016c
1 = 0,75 c
2 = 0,76 p = 0.12NRI = 0,16 p = 0,11 IDI = 0,005 p = 0.13c
1 = 0,70 c
2 = 0,71 p = 0.48NRI = 0,40 p = 0,0086 IDI = 0,033 p = 0.0031c
1 = 0,75 c
2 = 0,76 p = 0.46NRI = 0,35 p = 0,023 IDI = 0,022 p = 0.030CHD sykelighet /mortalityc
1 = 0,68 c
2 = 0,69 p = 0.30NRI = 0,17 p = 0,044 IDI = 0,018 p 0.001c
1 = 0,70 c
2 = 0,71 p = 0.21NRI = 0,22 p = 0,0069 IDI = 0,012 p = 0.0037c
1 = 0,70 c
2 = 0,71 p = 0,32 NRI = 0,11 p = 0,35 IDI = 0,016 p = 0.016c
1 = 0,72 c
2 = 0,73 p = 0.32NRI = 0,30 p = 0,010 IDI = 0,021 p = 0.0032Stroke sykelighet /mortalityc
1 = 0,63 c
2 = 0,64 p = 0.26NRI = 0,23 p = 0,013 IDI = 0,0031 p = 0.12c
1 = 0,70 c
2 = 0,70 p = 0.83NRI = 0,09 p = 0,33 IDI 0,001 p = 0.82c
1 = 0,62 c
2 = 0,64 p = 0.27NRI = 0,32 p = 0,019 IDI = 0,0063 p = 0.11c
1 = 0,66 c
2 = 0,66 p = 0.91NRI = 0,26 p = 0,058 IDI = 0,031 p = 0.26Combination av CVD dødelighet, CHD eller hjerneslag sykelighet /mortalityc
1 = 0,65 c
2 = 0,67 p = 0.058NRI = 0,28 p 0,001 IDI = 0,024 p 0.001c
1 = 0,69 c
2 = 0,70 p = 0.23NRI = 0,22 p = 0,002 IDI = 0,0093 p = 0.0041c
1 = 0,65 c
2 = 0,67 p = 0.092NRI = 0,31 p = 0,0014 IDI = 0,024 p 0.001c
1 = 0,66 c
2 = 0,68 p = 0.096NRI = 0,26 p = 0,0058 IDI = 0,019 p = 0.0027Table 6. lagt prediktiv kapasitet logge GDF-15 for 10 år utfallet om total dødelighet, kardiovaskulær dødelighet (CVD), koronar hjertesykdom dødelighet eller sykelighet (CHD), slag dødelighet eller sykelighet og sammensetning av de tidligere hendelsene (verdier er c statistikk, kategori fritt netto reklassifisering forbedring (NRI) og integrert diskriminering forbedring (IDI) for modeller uten og med GDF-15 (c1 og c2 for modeller uten GDF-15 og modeller med GDF-15, henholdsvis)).
A1 = Konvensjonelle risikofaktorer, dvs. alder, røyking, kroppen mass index, systolisk blodtrykk, blodtrykkssenkende behandling, total kolesterol, HDL kolesterol, lipidsenkende behandling, type 2 diabetes, og (eventuelt) tidligere kreft. A2 = A1 og andre biomarkører: troponin T, NT-proBNP, CRP og Cystatin C CSV ned CSV
Relasjoner til langvarige kardiovaskulære sykelighet og dødelighet
Det var 304 tilfeller med hjerte- eller hjerneslag sykelighet eller dødelighet begivenheter, inkludert 115 kardiovaskulære dødsfall i løpet av oppfølgings hvorav 147 på henholdsvis 41 tilfellene skjedde i den ikke-kardiovaskulær sykdom gruppen. I den totale populasjonen så vel som i den ikke-CVD befolkning i økende GDF-15 nivå var signifikant og log-lineært relatert til total og CVD dødelighet så vel som til CHD og stryke sykelighet og dødelighet og til kreft dødelighet (figur 2). Hendelsene ble akkumulert på et relativt stabil hastighet over ti år oppfølging (figur 3). Etter justering for konvensjonelle kardiovaskulære risikofaktorer, en SD økning i nivået av log GDF-15 ble, i de respektive total og ikke-CVD-populasjoner, assosiert med 48% (95% CI 26-73%, p 0,001) og 67 % (95% KI 28-217%, p 0,001) inkrementell risiko for kardiovaskulær dødelighet og 38% (95% KI 24-53%, p 0,001) og 47% (95% KI 25-73%, p 0,001 ) øker i CVD dødelighet og CHD eller hjerneslag sykelighet og dødelighet etter justering for konvensjonelle kardiovaskulære risikofaktorer (tabell 5). Etter justering også for andre biomarkører trinnvis økning i utfallet hendelser ved en SD økning av log GDF-15 forble signifikant for alle hendelser unntatt slag. Når man sammenligner effekten av de ulike biomarkører på utfall i den totale befolkningen og i kohorter uten CVD ved oppføring, GDF-15 var en konsekvent uavhengig prognostisk markør om alle hendelser (figur 1). Også ved vurdering av trinnvis prognostisk verdi for kardiovaskulær sykelighet og dødelighet ved tilsetting av GDF-15 til konvensjonelle risikofaktorer og andre biomarkører, var det en betydelig forbedring av den integrerte diskriminering indeks (IDI) og netto reklassifisering indeks (NRI) (Tabell 6 )
Kaplan-Meier estimater av hendelsesfritt sannsynlighetsfunksjoner ved tertiles av GDF-15 i det totale materialet av 940 fag for total dødelighet.; kardiovaskulær sykdom (CVD) dødelighet; koronar hjertesykdom (CHD) sykelighet eller dødelighet; hjerneslag sykelighet eller dødelighet; CVD dødelighet eller CHD eller hjerneslag sykelighet /dødelighet; og kreftdødelighet.
Relasjoner til langsiktig kreft sykelighet og dødelighet
Under oppfølging, ut av de 940 pasientene i den totale kohorten, 105 dødsfall ble forårsaket av kreft. I gruppen uten kreft ved oppføring (n = 882), ble 182 tilfeller på ny kreft sykelighet funnet, inkludert 85 dødsfall forårsaket av kreft. Under følge opp i totalpopulasjonen, så vel som i den ikke-kreft-befolkning i økende GDF-15 nivå var signifikant relatert til påfølgende kreft dødelighet (figur 2). Kreft hendelser opptjent på en nokså stabil hastighet over ti år oppfølging (figur 3). Ved en SD økning i nivået av log GDF-15 var det i den samlede populasjonen en signifikant 36% (95% CI 15 til 62%, p 0,001) økning i kreft dødelighet og i populasjonen uten kreftsykdom ved utgangspunktet en økning 37% (95% KI 13-66%, p 0,001) i kreftdødelighet og 26% (95% KI 10-45%, p 0,001) i kreft sykelighet og dødelighet (tabell 7).
