Abstract
Bakgrunn
Mange pasienter som har ufrivillig vekttap har kreft. Den Hernandez prediksjon regelen inkluderer 5 variabler (forhøyede nivåer av alkalisk fosfatase og laktat dehydrogenase, lav albumin, høyt antall hvite blodlegemer, og alder 80 år). Hensikten med denne studien var å vurdere gyldigheten av prediksjon regelen.
Metoder
Vi har evaluert prospektivt 290 påfølgende inneliggende pasienter og polikliniske pasienter som hadde ufrivillig vekttap. Klinisk, hematologisk og biokjemiske parametere ble bestemt. Det var 259 pasienter som hadde oppfølging på 6 måneder til å finne årsaken til ufrivillig vekttap, og 31 andre pasienter ble tapt for oppfølging. De 5 variabler ble innført i en regresjon logistisk modell med kreft som en avhengig variabel.
Resultater
kreft ble diagnostisert i 72 av de 290 pasientene (25%) som hadde ufrivillig vekttap. Bivariat analyse viste at serum albumin, C-reaktivt protein, senkning, alkalisk fosfatase, jern, laktatdehydrogenase, hvite blodlegemer, hemoglobin og ferritin nivåer var assosiert med kreft (spekter av arealet under mottaker drift karakteristikk, 0,589 til 0,688). Multivariat analyse viste at albumin, senkning, jern, hvite blodlegemer, og laktat dehydrogenase nivåer var assosiert med kreft. Når dikotomisert, bare lav albumin (odds ratio, 2.6, CI [01.03 til 05.02]) og høy alkalisk fosfatase (odds ratio, 2.3, CI [01.07 til 04.07]) var assosiert med kreft. Arealet under mottaker drift karakteristikk av 5-variabel prediksjon regelen var bare 0,70 (95% konfidensintervall, 0,61 til 0,78). Den negative prediktive verdien av denne modellen med 3 variabler (alder 60 y, alkalisk fosfatase, og albumin nivå). Økt fra 85% til 95% når alle testene var negative
Konklusjoner
Hos pasienter som hadde ufrivillig vekttap, de som har kreft er sannsynlig å ha ≥1 unormale laboratorieprøver. Den 5-variabel prediksjon regel hatt en betydelig lavere nøyaktighet enn opprinnelig rapportert. Videre evaluering av 3-variable modifisering av prediksjon regelen kan være nyttig
Citation. Baicus C, Rimbas M, Baicus A, Caraiola S, Grupul de Studiu al Scaderii Ponderale Involuntare (2014) Kreft og Ufrivillig Vekt tap: Unnlatelse av å validere et Tippepoeng. PLoS ONE 9 (4): e95286. doi: 10,1371 /journal.pone.0095286
Redaktør: Erik von Elm, Universitetssykehuset Lausanne, Sveits
mottatt: 14 oktober 2013; Godkjent: 25 mars 2014; Publisert: 24 april 2014
Copyright: © 2014 Baicus et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av National Council of Scientific Research in Higher Education (CNCSIS – UEFISCSU), rumensk Kunnskapsdepartementet (https://uefiscdi.gov.ro/), stipend nummer PNII – Idei 10/2008. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
hyppigheten av ufrivillig vekttap (IA) er 5% hos pasienter som er innlagt på indremedisinske avdelinger [1], [2]. Kreft er diagnostisert i 25% av pasientene som har IA-[1]. Historien og fysisk undersøkelse kan gi viktig informasjon for å fastslå årsaken til IA, men hos noen pasienter kan være vanskelig å finne årsaken til IA av ukjent opprinnelse. De fleste pasienter som har IA ikke har kreft, og 30% av pasientene som har IA har psykiske lidelser eller IA uidentifisert årsak [3]. Imidlertid er det viktig å bestemme hvorvidt pasienten har en livstruende sykdom, slik som kreft.
En studie av 101 pasienter som hadde IA viste at sannsynligheten for å ha kreft var usannsynlig når evalueringen hadde normal testing inkludert fysisk undersøkelse, komplett blodprosent, C-reaktivt protein (CRP), aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALAT), alkalisk fosfatase (ALP), laktatdehydrogenase (LDH), albumin, ferritin, brystet røntgen, og abdominal ultralyd ; alle 22 pasienter som hadde kreft hadde minst en unormal laboratorietest [4]. Men 50% av pasientene som ikke har en organisk diagnose hadde ≥1 laboratorieavvik [4]. Age, anemi, og senkning (SR) kan bidra til å forutsi om en pasient har IA assosiert med kreft; hos pasienter som har IA, er sannsynligheten for å få kreft er 64% hos pasienter i alderen 62 år som har anemi og høy senkning (SR), men bare 9% hos pasienter yngre enn 63 år som har normal hemoglobin og ESR [3 ].
Hernandez poengsum er en prognose score for å identifisere kreft. Stillingen ble retrospektivt utviklet i 256 pasienter som hadde uforklarlige IA og ble validert prospektivt i 52 pasienter, på samme sted [5]. De uavhengige prediktorer for kreft inkludert forhøyet alkalisk fosfatase nivå, forhøyet LDH nivå, høyt antall hvite blodlegemer, lavt albumin nivå og alder 80 år [5]. Denne spådommen poengsum er sitert i flere point-of-care kliniske kilder, UpToDate [6], Essential Evidence Plus [7] og First Consult. En klinisk kalkulator av kreftrisiko er tilgjengelig fra Essential Evidence Plus [7].
Hensikten med denne studien var å validere eksternt den Hernandez poengsum.
Materialer og metoder
Innstillinger og pasienter
Vi prospektivt studert voksne pasienter henvist for IA, med ukjent opprinnelse til tross for klinisk vurdering, som ble tatt opp som inpatients eller henvist til den dagen sykehuset i Department of Internal Medicine av Colentina universitetssykehus, Bucuresti, Romania. Alle påfølgende pasienter (alder, ≥18 y) ble inkludert da de hadde enten (1) dokumentert IA ≥5% av kroppsvekten i løpet av de siste 6 måneder eller (2) erklært «veldig mye» eller «mye» bekymring om hvor mye vekt tap (definert av en Likert skala med 5 nivåer: 5, veldig mye, 4, mye, 3, gjennomsnittlig, 2, lite, eller en, ikke i det hele tatt). Sistnevnte inklusjonskriteriet ble brukt bare til å velge pasienter som ikke hadde noen baseline vekt dokumentasjon og for hvem mengde vekttap ikke kan beregnes til å oppfylle den første inklusjonskriteriet; For disse pasientene, var det nødvendig at nærværet av vekttap ble bekreftet enten ved en relativ eller forandringer i størrelsen av klær eller belter. Pasienter ble ekskludert for frivillig vekttap, kjent malignitet, eller tilgjengelighet for klinisk diagnostisk informasjon som muliggjorde diagnose av årsaken til vekttap. Studien ble gjennomført i henhold til retningslinjene i Helsinkideklarasjonen. Studien protokollen ble godkjent av Colen Hospital etisk komité, og alle pasientene ble enige om å delta og ga informert samtykke før påmelding.
Studiedesign
diagnostisk evaluering ble ikke standardisert, men ble bestemt av hvert deltakende lege og variert med klinisk og laboratorie informasjon tilgjengelig for hver pasient. I samsvar med målene i studien, alle pasienter ved innleggelse hadde testing som inkluderte en komplett blodlegemer og bestemmelse av blod ESR, serum CRP, jern, albumin, ALP, ALAT, LDH, og ferritin nivåer. Tumornekrosefaktor α, interleukin 1β og interleukin 6 nivåer, og rød celle distribusjon bredde, ble bestemt for andre målene med forskningsprosjektet rapportert andre steder [8] – [10]. Alle variabler ble registrert av hver lege i en prefabrikkert spørreskjema og angitt av en forfatter i databasen statistisk programvare (SPSS). Pasientene ble fulgt i 6 måneder (173 ved oppfølging besøk, 86 av telefonsamtaler med pasient), og endelig diagnose ble tatt opp for å unngå feilklassifisering om tilstedeværelse eller fravær av kreft.
Laboratorie prosedyrer
Den komplette blodceller ble bestemt med en analysator (Sysmex XT 1800i teller, Sysmex Corporation, Kobe, Japan). Serumalbumin, jern, ALP, ALAT, LDH, og CRP-nivå ble målt (Cobas 6000 Modular P 800 analysator, Roche Diagnostics, Rotkreuz, Sveits). ESR ble bestemt med den Westergren-metoden [11]. Alle testene ble utført ved sentrallaboratoriet av sykehuset unntatt ferritin, som ble målt (Chemwell 2910 analysator, Awareness Technology, Palm City, Florida, USA) ved Cantacuzino Institute of Research in mikrobiologi og immunologi, Bucureşti. Kvaliteten på resultatene ble validert gjennom hele studien av vanlige interne prosedyrer for kvalitetskontroll og deltakelse i en ekstern kvalitetsvurdering program.
Prøve størrelse
Det ble anslått at ≥50 pasienter som hadde kreft var nødvendig for multippel logistisk regresjon fordi modellen av Hernandez hadde var nødvendig 5 variabler og ≥10 utfallet hendelser (pasienter som hadde kreft) for hver uavhengig variabel i modellen [12]. Forekomsten av kreft i de senere IA studier var 22% til 38% [3] – [5], [13]. Derfor har vi beregnet at ≥250 pasienter som hadde IA bør inkluderes for et worst case prevalens på 20%.
Statistisk analyse
Dataanalyse ble utført med statistisk programvare (Stata 11, StataCorp, College Station, TX, USA, og SPSS 16,0, SPSS, Inc., Chicago, IL, USA). En Internett-basert kalkulator (EBM kalkulator 1,0, www.cebm.utoronto.ca) ble brukt for beregning av sensitivitet, spesifisitet, prediktiv verdi, og sannsynligheten forholdstall. Resultatet var diagnostisering av kreft som årsak til IA, og Predictor variablene inkludert de kliniske variabler (alder, kjønn, mengde vekttap, og røyking) og laboratorievariabler registrert. Kategoriske variabler ble rapportert som frekvens og analysert ved hjelp av Fisher eksakte test. Kontinuerlige variabler som ikke var normalfordelte ble rapportert som median (minimum til maksimum) og analysert med Mann-Whitney test, Kruskal-Wallis test, eller Kendall τ (tau) rang korrelasjon. Receiver Operating Characteristic (ROC) kurver ble generert; områdene under kurven (AUC) og 95% konfidensintervall (KI) ble bestemt.
De variabler knyttet til kreft i bivariat analyse ble evaluert med en logistisk regresjonsmodell. For validering av modellen av Hernandez [5], dikotomisert vi variablene som bruker de samme kriteriene for cutoff-verdier, de normale grensene for vårt laboratorium for hvite blodlegemer, serum ALP, LDH, og albuminnivå (hvite blodceller 12 × 10
9 /L (12 000 /ul), albumin 3,5 g /dL, ALP 104 U /L, og LDH 220 U /L), og vi brukte en alder cutoff 80 år . Variablene ble innført i det logistisk regresjonsmodell, og AUC-verdiene ble beregnet. En sensitivitetsanalyse ble utført ved å montere prediksjon modellen bare i subsample av pasienter som hadde kjent mengde vekttap. Age 80 år var ikke statistisk assosiert med kreft i bivariate eller multivariabel analyse; derfor ble alder cutoff endret til alder 60 år og en ny logistisk regresjonsmodell ble evaluert med 3 variabler (alder 60 y, lavt serum albumin nivå, og høy ALP nivå), ble AUC beregnet, og den positive og negative prediktive verdier med 95% KI ble beregnet [14]. Variablene ble valgt for logistisk regresjon med enter metode (alle variabler ble studert var inkludert, uten noen sekvensmessig valg) [12]. Hypotesetesting var 2-tailed. Statistisk signifikans ble definert av
P
. 0,05
Resultater
Pasienter
Fra januar 2009 til mars 2010, var det 290 pasienter fortløpende som hadde IA av ukjent årsak, og ble inkludert i studien (figur 1). I de 228 pasientene som hadde kjent mengde vekttap (første inklusjonskriteriet), var det en beskjeden korrelasjon mellom målt vekttap og pasientens estimat på vekttap på Likert skala (Kendall τ: r, 0,509,
P
≤.001) (figur S1). Vi antok at den samme korrelasjonen var til stede for de 62 pasientene som hadde ukjent baseline vekt. Pasientene med IA hadde median alder 67 år (range, 22-94 y), og 146 pasienter (50%) var menn. Pasientene som hadde kreft hadde median alder 69 år (range, 44-93 y), og 42 (58%) var menn.
Den første inklusjonskriteriet ble dokumentert IA ≥5% av kroppsvekten i løpet av den forrige 6 måneder. Den andre inklusjonskriteriet var en erklært «veldig mye» eller «mye» bekymring mengde vekttap (definert av en Likert skala med 5 nivåer: 5, veldig mye, 4, mye, 3, gjennomsnittlig, 2, lite, eller 1, ikke i det hele tatt).
forkortelse.
CT, computertomografi
259 pasienter (89%) hadde oppfølging i 6 måneder for å diagnostisere eller utelukke diagnosen kreft som ikke ble identifisert under sykehusoppholdet. Det var 31 pasienter (11%) som ble ansett som tapt for oppfølging fordi de ikke fullstendig evaluering etter 6 måneder (kreft, 10 pasienter, ingen kjent kreft, 21 pasienter [andre vilkår, 10 pasienter, ukjent årsak til vekttap, 11 pasienter]) (figur 1).
Outcome
kreft ble diagnostisert i 72 av de 290 pasientene som hadde IA (25%). Andre diagnostisert årsaker til IA inkludert smittsomme eller inflammatoriske sykdommer i 51 pasienter (18%), psykiatriske sykdommer i 49 pasienter (17%) og andre kroniske organiske sykdommer i 96 pasienter (33%). Ingen årsak til IA ble identifisert i 22 (8%) pasienter. I 66 pasienter som hadde gastrointestinale sykdommer, for 35 pasienter (12%) hadde fordøyelses nonneoplastic sykdommer og 31 pasienter (11%) hadde kreft (gastrointestinal kreft, 22 pasienter [8%], bukspyttkjertel, lever, eller biliær kreft, 9 pasienter [3- %]). De fleste pasienter som hadde kreft hadde ≥1 unormal hematologisk eller biokjemisk parameter; bare en pasient som hadde kreft i urinblæren hadde alle blodprøver normalt, men hadde mikroskopisk hematuri.
bivariat analyse viste at serum albumin, CRP, ESR, ALP, jern, LDH, hvite blodlegemer, hemoglobin og ferritin nivåene var assosiert med kreft (Tabell 1). Alder, kjønn, mengde vekttap (absolutt, prosent, eller Likert skala), røyking, og ALT nivået var ikke forbundet med kreft (data ikke vist). Det var ingen sammenheng mellom kreft typen og mengden av vekttap (absolutt eller prosent vekttap) (figur S2). I multivariat analyse (kvantitative variabler), bare albumin, ESR, jern, hvite blodceller, og LDH nivåer var assosiert med kreft.
Evaluering av prediksjon regelen
Alle variabler fra modellen av Hernandez som ble assosiert med kreft var kvantitative variabler; alder var den eneste kvantitative variable som ikke var assosiert med kreft (Tabell 1). Dette ble bekreftet med analyse av ROC kurver for variablene (figur S3).
Når dikotomisert, i bivariat analyse, alder dikotomisert på 80 år var ikke signifikant assosiert med kreft, men tester som var signifikant assosiert med kreft var høyt antall hvite blodlegemer (
P
≤.001), lav albumin (
P
≤.001), og høy ALP (
P
≤.001) og LDH (
P
≤.04). Disse parametrene utføres kun beskjedent som diagnostiske tester for kreft (tabell 2).
I multivariat analyse med disse variablene dikotomert med alle pasienter, bare lav albumin (OR = 2.6, CI [01.03 til 05.02]) og høy ALP (OR = 2,3, CI [1.7 til 4.7]) var assosiert med kreft (Tabell 3). AUC for prediksjon regelen var 0,70 (95% KI, 0,61 til 0,78) i analysen med alle pasienter (Tabell 3 og figur 2). Et tilbakevendende analyse med 228 pasienter som hadde kjent vekttap ga lignende resultater (Tabell 3). Sammenligning av de odds forhold mellom variablene i det foregående [5] og foreliggende undersøkelse viste at færre variablene har betydning i den fore enn tidligere studie (tabell 3). Den negative prediktive verdien av modellen (når alle testene var negative) var 85%.
Modellen av Hernandez hadde 5 variabler, og den nåværende modifiserte modellen hadde 3 variabler.
Når en alder cutoff ble endret fra 80 til 60 år, alder var assosiert med kreft i bivariate (
P
≤.002) og multivariat analyse (
P
≤.002, Table 4), og negativ prediktiv verdi av denne modellen med 3 variabler (alder . 60 y, ALP og albumin nivå) økte til 95% når alle testene var negative (tabell 5)
Diskusjoner
Denne studien viste en lavere nøyaktigheten av Hernandez kreft prediksjon modell hos pasienter som hadde IA (AUC, 0,69) enn tidligere rapportert (AUC, 0,89) [5], noe som tyder på at modellen kan ikke være nøyaktig. Prediksjon makt ble økt med unntak av hvite blodlegemer og forhøyet LDH nivå og endring av alder cutoff til 60 år.
En annen tidligere studie i 50 pasienter i alderen ≥65 år som ble innlagt for IA viste at Hernandez poengsum ikke klarte å forutsi kreft [15]. I denne studien ble alle eldre pasienter som mistet vekt inkludert. De nåværende inklusjonskriteriene var lik tidligere kriterier [5], og vi inkluderte voksne pasienter som ikke hadde noen kjent årsak til vekttap etter historie og fysisk undersøkelse.
Hernandez scorer tidligere ble validert med 5 variabler på bare 52 pasienter; denne studien ble utført med en større gruppe pasienter (290 pasienter). Den Hernandez Poengsummen ble ansett som viktig, sitert i flere point-of-care tekster, og brukes av klinikere under evalueringen av pasienter som hadde IA. Men prediktiv verdi var svak i den opprinnelige studien, og de har ikke klart utelukke eller regel-i diagnostisering av kreft. Denne studien viste at AUC av Hernandez stillingen var ikke tilstrekkelig for å muliggjøre valg av en cutoff nivå for akseptabel sensitivitet, spesifisitet, eller sannsynligheten forholdstall. Cutoff alder av 80 år var for høy for våre pasienter og sannsynligvis ikke var assosiert signifikant med kreft fordi vi hadde bare 19 pasienter (7% av hele kohorten) i alderen 80 år. En cutoff alder av 60 år var mer egnet, ble beholdt i modellen, og var en sterkere prediktor (som har høyest odds ratio) for kreft enn de andre 2 variabler (albumin og ALP). Denne modifiserte modellen, med bare tre variabler (alder 60 år, lavt serum albumin, og høy ALP nivå) hadde en bedre negativ prediktiv verdi når alle testene var negative og alder 60 y. Imidlertid er ytterligere evaluering er nødvendig for å validere denne modifiserte modell.
Begrensninger av denne studien inkluderte at vi krevde at pasienter møtte en av 2 forskjellige kriterier for inkludering, som kunne ha kjørt til ulike populasjoner. Men ytterligere analyse viste at tilsvarende andelen pasienter ble diagnostisert med kreft i gruppen som tilfredsstilte den første inklusjonskriteriet (kreft i 57 av 228 pasienter [25%]) og andre kriteriet (kreft i 15 av 62 pasienter [24%] ). I tillegg prediksjon modellen ga lignende resultater når den ble brukt på alle pasienter eller undergruppe av pasienter som hadde en kjent mengde vekttap.
Vi har ikke identifisert vesentlige forskjeller i mengden av IA mellom ulike typer av kreft, muligens fordi prøvestørrelse utelukket analyse av flere forskjellige typer kreft. Tidligere studier har ikke evaluert sammenhengen mellom mengden av IA og type kreft [4], [5], [13], [15] -. [22]
I sammendraget, hos pasienter som har IA de pasienter som har kreft er sannsynlig å ha ≥1 unormale laboratorietest [4]. I motsetning til en pasient i alderen 60 år som har normal serum albumin og ALP nivåer kan ha en lav sannsynlighet for at IA er assosiert med kreft. Videre studier er berettiget til å validere disse funnene med en større gruppe pasienter.
Hjelpemiddel Informasjon
Figur S1.
Forholdet mellom Selv Estimering av vekttap og Målt Vekttap hos pasienter som hadde Ufrivillig vekttap
doi:. 10,1371 /journal.pone.0095286.s001 plakater (docx)
Figur S2.
mengde vekttap med ulike typer kreft hos pasienter som hadde Ufrivillig vekttap. (A) Absolutt vekttap. (B) Prosent vekttap
doi:. 10,1371 /journal.pone.0095286.s002 plakater (docx)
Figur S3.
ROC kurver av separate variabler som inngår i den opprinnelige prognose regelen (Hernandez)
doi:. 10,1371 /journal.pone.0095286.s003 plakater (docx)
Takk
konsernet for studier av Ufrivillig vekttap: A. Baicus, C. Baicus, C. Badea, E. Balanescu, M. Balea, S. Caraiola, G. Constantin, I. Constantinescu, L. Dimitriu, D. Georgescu, O. Ghizdavu, A. Haidar, M. Ghita, M. Iacob, RA Ionescu, P. Leru, A. Marian, RB Mateescu, A. Nanu, A. Nicolau, I. Nicolescu, D. Nitescu, R. Pătraşcu, V. Pompilian, M. Rimbas, S. Tanaseanu, G. Ticu, D . Ursica, T. Voiosu, R. Voiosu, (Colentina Clinical Hospital).
