Abstract
Bakgrunn
uprovosert venøs tromboembolisme (VTE) er knyttet til en høyere forekomst av okkult kreft. D-dimer er klinisk anvendt for screening VTE, og har ofte vist seg å være til stede hos pasienter med malignitet. Vi utforsket den prediktive verdien av D-dimer for å avdekke okkult kreft hos pasienter med uprovosert VTE.
Metoder
Vi retrospektivt undersøkt data fra 824 pasienter diagnostisert med dyp venetrombose eller pulmonal tromboembolisme. Av disse ble 169 (20,5%) pasienter diagnostisert med uprovosert VTE valgt til å delta i denne studien. D-dimer ble kategorisert i tre grupper som: 2000, 2000-4000, og 4000 ng /ml. Cox regresjonsanalyse ble brukt for å beregne oddsen for okkult kreft og metastatisk tilstand av kreft i henhold til D-dimer kategorier
Resultater
Under en median 5,3. (Interkvartilt område: 3.4-6.7) år av oppfølging, 24 (14%) pasienter med uprovosert VTE ble diagnostisert med kreft. Av disse pasientene ble 16 (67%) identifisert som å ha blitt diagnostisert med metastatisk kreft. Log transformert D-dimer-nivåene var signifikant høyere hos pasienter med okkult kreft sammenlignet med pasienter uten påvisning av okkult kreft (3,5 ± 0,5 vs. 3,2 ± 0,5, p-verdi = 0,009, respektivt). D-dimer nivåer 4000 ng /ml ble uavhengig assosiert med okkult kreft (HR: 4,12, 95% KI: 1,54 til 11,04, P-verdi = 0,005) sammenlignet med D-dimer nivåer 2000 ng /ml, selv etter justering for alder, kjønn og type VTE (f.eks, dyp venetrombose eller pulmonal tromboembolisme). D-dimer nivåer 4000 ng /ml ble også assosiert med en høyere sannsynlighet for metastatisk kreft (HR: 9,55, 95% KI: 2,46 til 37,17, P-verdi 0,001).
Konklusjon
Forhøyet D-dimer konsentrasjoner 4000 ng /ml er uavhengig assosiert med sannsynligheten for okkult kreft blant pasienter med uprovosert VTE
Citation: Han D, ó Hartaigh B, Lee JH, Cho IJ. , Shim CY, Chang HJ, et al. (2016) Effekt av D-dimer for Prediction of Incident okkult kreft hos pasienter med uprovosert venøs tromboembolisk sykdom. PLoS ONE 11 (4): e0153514. doi: 10,1371 /journal.pone.0153514
Redaktør: Hugo ten Cate, Maastricht University Medical Center, NEDERLAND
mottatt: 28 desember 2015; Godkjent: 30 mars 2016; Publisert: 13 april 2016
Copyright: © 2016 Han et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter filer
finansiering:.. forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
konkurrerende interesser:. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Venøs tromboembolisme (VTE) som inkluderer dyp venetrombose (DVT) og lungeemboli (PE) er nært knyttet til en høyere belastning av kreft. Fremst, er kreft kjent for å provosere utbruddet av VTE, og omvendt, VTE sammen med dens komplikasjoner er ofte involvert i dårlig prognose observert hos pasienter med kreft. Tidligere studier har rapportert at opptil 30% av alle første VTE forekom hos pasienter med kreft [1,2]. Provosert VTE vanligvis defineres som VTE som forekommer i nærvær av en risikofaktor for eksempel en gjenkjennelig kreft, graviditet, eller større kirurgi. Omvendt er unprovoked VTE anses å forekomme i fravær av noen merkbar risikofaktorer [3]. For dette formål blir uprovosert VTE regnes som den første manifestasjon i pasienter med okkult kreft. Videre fortsatt, har tidligere studier dokumentert at risikoen for kreft syntes å øke i pasienter med uprovosert VTE, særlig i en tidlig oppfølgingsperioden [4-6].
D-dimer representerer en biomarkør som gjenspeiler aktivering av hemostase og fibrinolyse. I senere tid, har D-dimer vises høy følsomhet for diagnostisering av VTE og relaterte ugunstige utfall [7-9]. Dagens retningslinjer anbefaler bruk av måling av D-dimer i pasienter med det formål å screening for mistenkt VTE [3]. Videre fremdeles har forhøyet D-dimer nivåer har vist seg å være til stede i de med ondartede sykdommer, og forholdet mellom høyt D-dimer konsentrasjon og tilstedeværelse av kreft rapportert andre steder [10-12]. Mens det ser ut til økning i D-dimer nivåer er uavhengig knyttet VTE samt kreft, til dags dato, forblir den prediktive verdien av D-dimer og dens forhold til okkult kreft hos pasienter med VTE å bli godt etablert. Vi har derfor som mål å vurdere om D-dimer kan tjene som et nyttig verktøy for å forutsi okkult kreft hos pasienter som har uprovosert VTE.
Materialer og metoder
Studiedesign og befolkningen
Vi ettertid anmeldt medisinske registreringer av pasienter som ble diagnostisert med DVT eller PE fra januar 2007 til oktober 2012, i en enkelt medisinsk senter. En studie flytskjema for denne studien vises i på figur 1. Studiepopulasjonen ble klassifisert i henhold til årsaken til VTE. Provosert VTE ble definert på grunn av følgende faktorer basert på gjeldende retningslinjer: kjent overt kreft, graviditet inkludert postpartum status, koagulopati inkludert trombofili, immobilisering, større operasjoner, og bruk av muntlig eller hormonbehandling. Uprovosert VTE ble definert som pasienter med VTE, men i fravær av enhver årsak. For formålet med denne studien, 169 pasienter omfattet den analytiske prøven i denne studien. Denne studien ble godkjent av Institutional Review Board of Yonsei University, Severance Hospital, Seoul, Korea. Skriftlig informert samtykke var fritatt fra styret som denne studien var retrospektive design. Pasientjournaler /informasjon ble anonymisert og avidentifisert før analysen.
Data undersøkelse
Vi ettertid anmeldt pasienters journaler for informasjon om alder, kjønn, type VTE, og komorbiditet. Forekomsten av hypertensjon ble definert som en historie for å bli diagnostisert med hypertensjon, eller bruk av blodtrykkssenkende medisiner. Utbredt diabetes mellitus ble definert som å ha en historie for å bli diagnostisert med diabetes eller bruk av anti-glykemisk medisinering. Koronarsykdom ble definert som en historie for å bli diagnostisert for koronarsykdom. D-dimer ble målt innen 24 timer for å presentere til medisinsk avdeling. Nivået av D-dimer ble kvantitativt bestemt ved HemosIL D-dimer HS for ACL TOP (Instrumentation Laboratory, Bedford, MA, USA), som er en lateks med forbedret turbidimetriske immunanalyse med en unøyaktighet på mellom 2,3% og 6,6% og en deteksjons på 21 ng /ml. D-dimer ble klassifisert på følgende D-dimer verdier: 2000, 2000-4000, og 4000 ng /ml, og også logaritmisk transformert (D-dimer + 1) som en kontinuerlig tiltak
Study utfallet
Pasientene ble inkludert mellom januar 2007 og oktober 2012, og fulgt til februar 2015 til siste sykehusbesøk fra den første diagnosen dato for VTE. Under en median på 5,3 (interkvartilt område (IQR): 03.04 til 06.07) år studie oppfølging, ble pasientene observert for et endepunkt for å påvise okkult kreft. Den primære opprinnelse og metastatisk tilstand av okkult kreft hos pasienter med okkult kreft ble vurdert. Data om forekomsten av kreft hendelser i løpet av studien oppfølgingsperioden ble oppnådd ved gjennomgang av journaler.
Statistiske metoder
Kontinuerlige variabler er uttrykt som gjennomsnitt ± standardavvik (SD), og kategoriske variabler er rapportert som teller med proporsjoner. For formålet med undersøkelsen endepunkt, ble våre eksempler dikotomisert i henhold til de med detekteres okkult cancer (dvs. indikator = 1) eller de uten (dvs. indikator = 0). Sammenligninger mellom pasientgrupper ble utført ved bruk av t-test for kontinuerlige variabler og Pearsons khikvadrattest for kategoriske parametere. Forekomsten av okkult kreft ble beregnet og sammenlignet i henhold til D-dimer kategorier, pre-spesifiserte aldersgrupper, kjønn og type VTE. Multivariat Cox regresjonsanalyse rapportering hazard ratio (HR) med 95% konfidensintervall (KI) ble benyttet for å undersøke risikoen for okkult kreft ifølge D-dimer kategorier, justert for alder, kjønn og type VTE. Den diagnostiske utførelsen av D-dimer nivåer 4000 for å forutsi okkult kreft ble vurdert ved å beregne sensitivitet, spesifisitet, negativ prediktiv verdi (NPV), og positiv prediktiv verdi (PPV) beregninger. En p-verdi 0,05 ble ansett som statistisk signifikant. Alle statistiske analyser ble utført ved hjelp av Stata versjon 13 (StataCorp LP, College Station, TX, USA).
Resultater
Frekvens og distribusjon av okkult kreft i VTE pasienter
I Tabell 1, av de 169 VTE pasienter, 24 (14,2%) ble senere diagnostisert med okkult kreft. Forekomsten av okkult kreft per 100 personår var 3,1 (95% KI: 02.01 til 04.07). Median varighet for påvisning av kreft etter diagnostisering av VTE var 6,5 (IQR 2-14) dager. Overall, 21 (88%) av disse pasientene ble diagnostisert med kreft i løpet av første sykehusinnleggelse, med de resterende 3 (12%) pasienter diagnostisert med kreft etter utskrivning etter første opptak. Median varighet til diagnose for 3 pasienter som ble diagnostisert med kreft etter å ha blitt utskrevet fra sykehuset var 104 dager. Av de oppdaget med okkult kreft, 16 (66,7%) pasienter presentert med en metastatisk staten ved kreftdiagnose. Ytterligere detaljer om disse pasientenes egenskaper er beskrevet i S1 tabell.
D-dimer for å forutsi okkult kreft
Kliniske karakteristika for pasienter med uprovosert VTE henhold til tilstedeværelse og fravær av okkult kreft er vist i tabell 2. Ingen signifikante forskjeller i alder, kjønn, komorbiditet, eller ble observert type VTE mellom gruppene. D-dimer og Log forvandlet D-dimer var betydelig høyere hos pasienter med okkult kreft sammenlignet med de uten.
Figur 2 viser forekomsten andeler av okkult kreft og metastatisk stat i henhold til D-dimer kategorier. Andelen av okkult kreft viste høyere hos pasienter med baseline D-dimer-nivåer 4000 (for eksempel 32,0%) sammenlignet med de lavere D-dimer-nivåer av 2000 (for eksempel 9,3%) og 2000-4000 (f.eks 13,8%). Likeledes, metastatisk tilstand på tidspunktet for kreftdiagnose var mer dominerende hos pasienter med D-dimer nivåer 4000
I tabell 3, avhengig av pasientens undergrupper, forekomsten av okkult kreft dukket høyere. de som 60 år, blant kvinner, for de med en lungeemboli, eller når konsentrasjoner av D-dimer var 4000, sammenlignet med sine respektive kolleger. Spesielt den diagnostiske utførelsen av D-dimer spakene 4000 når screening for okkult kreft ga en sensitivitet, spesifisitet, PPV og NPV på 33,3%, 88,3%, 32%, 88,9%, henholdsvis
i Cox regresjonsmodeller, log transformert D-dimer ble signifikant assosiert med okkult kreft, og en metastatisk tilstand av kreft (tabell 4). Videre etter justering for alder, kjønn og type DVT, er risikoen for okkult samt metastatisk tilstand av kreft for pasienter med en D-dimer-konsentrasjonen 4000 økt med mer enn fire ganger (HR: 4,12, 95% KI: 1,54 til 11,04, P-verdi = 0,005) og 9 ganger (HR: 9,55, 95% KI: 2,46 til 37,17, P-verdi = 0,001), henholdsvis, sammenlignet med de med en D-dimer nivå 2000.
Diskusjoner
i denne retrospektive observasjonsstudie evaluerte vi den prediktive verdien av D-dimer for okkult kreft hos pasienter med uprovosert VTE. Våre resultater tydet på at økende D-dimer-nivåer var uavhengig assosiert med en høyere belastning av okkult kreft. Spesielt ble en høy D-dimer nivå funnet å være en robust prediktor for okkult kreft hos pasienter med uprovosert VTE.
Risikoen for kreft hos pasienter med VTE
Forholdet mellom VTE og okkult kreft har lenge vært anerkjent. Selv om kreft oftest provoserer VTE, gjensidig, VTE kan også føre til diagnostisering av okkult kreft. En rekke epidemiologiske studier viser at risikoen for kreft er betydelig forhøyet etter diagnose av VTE. En studie vurderes risikoen for kreft etter diagnostisering av DVT og PE ved hjelp av en populasjonsbasert utvalg av 26.653 fag, og demonstrert risikoen for kreft ble forsterket i løpet av de første 6 månedene av oppfølging [4]. Spesielt viser uprovosert VTE en høyere forekomst av okkult kreft sammenlignet med provosert VTE. Den årlige risikoen for nye krefttilfeller var mer enn 2 ganger høyere hos pasienter med uprovosert sammenlignet med de med provosert VTE [5]. I en meta-analyse av 36 studier, utbredelsen av diagnostisert kreft med uprovosert VTE var 10,0% fra baseline til 12 måneder [6], som er passende med gjeldende studien resultater, hvor andelen av diagnostisert kreft hos pasienter med uprovosert VTE var 14,2%.
D-dimer og okkult kreft
Hittil studier som evaluerte assosiasjoner mellom D-dimer og okkult kreft hos pasienter med uprovosert VTE er sparsommelig. Av noen eksisterende, Rege et al. rapportert at en lav D-dimer nivå (dvs. 1000 ng /ml) er en sterk negativ prediktor for malignitet [13]. Selv om sistnevnte studien viste en signifikant sammenheng mellom D-dimer og malignitet hos pasienter med VTE, fikk disse resultatene ikke grundig vurdere sammenslutning av D-dimer og okkult kreft oppdages etter diagnostisering av VTE. I tillegg Schutgens et al. også vurdert verdien av D-dimer for å forutsi kreft hos pasienter med DVT [14]. I den studien, høyere D-dimer nivåer i løpet av de første dagene av sykehusinnleggelse var en sterk indikator på økt sannsynlighet for okkulte former for kreft. Våre funn støtter samt utvide tidligere studier som undersøkte sammenhengen mellom D-dimer og okkult kreft hos pasienter med VTE. Vår studie ble fokusert primært på uprovosert VTE som hadde vist en høyere forekomst av okkult kreft sammenlignet med provosert VTE forårsaket av andre risikofaktorer. Våre funnene understreker en mulig sammenheng mellom høye nivåer av baseline D-dimer og risiko for okkult kreft hos pasienter med uprovosert VTE.
Screening strategi for okkult kreft i uprovosert VTE
Screening strategier for okkult kreft i uprovosert VTE er et presserende problem som bør tas opp i klinisk setting. I en tidligere studie om screening for kreft hos pasienter med uprovosert VTE, funnene var motstridende. Van Doormaal et al. slått grunnleggende screening som forsiktig historie og fysisk undersøkelse er den mest optimale strategi screening metode for okkult kreft hos disse pasientene [15]. Flere nylig, multisenter, randomisert, kontrollert studie som omfatter 854 pasienter viste at utvidet kreft screening i buk og bekken fra CT ikke gi en klinisk signifikant fordel på grunn av en lav forekomst av okkult kreft [16]. Gjeldende retningslinjer foreslår også at jakten på okkult kreft etter en episode av VTE kan være begrenset til pasientenes historie, fysisk undersøkelse, grunnleggende laboratorietester, og brystet X-ray [3]. I motsetning Piccioli et al. rapporterte at omfattende screening for okkult kreft hos pasienter med uprovosert VTE er berettiget fordi tidlig diagnose er sannsynlig å bli assosiert med bedre prognose [17]. Tatt sammen med dagens diagnostiske funn, bør høy D-dimer kanskje bli vurdert i løpet av screening for okkult kreft i disse pasientgruppene. Faktisk kan omfattende screening for okkult kreft nytte dem som presenterer med høyere D-dimer nivåer. Skjønt, helt klart, er ytterligere studier for å vurdere effektiviteten for omfattende screening av okkult kreft hos pasienter med uprovosert VTE på bakgrunn av høye D-dimer nivåer.
Begrensninger
I denne studien har noen begrensninger som bør nevnes. Denne studien var retrospektiv og observasjons i naturen. Derfor kan muligheten for skjevhet på grunn umålte konfunderende faktorer ikke utelukkes. I tillegg, selv om vi vurdert noen predikator for kreftrisiko (for eksempel alder, kjønn, og VTE), den retrospektive natur denne studien gjorde det utfordrende å få informasjon om andre viktige potensielle risikofaktorer for kreft (dvs. røyking), som bør tas i betraktning i forestående undersøkelser. Denne studien var en enkelt-senter design og fag består av koreansk-asiatisk ethnicity bare, som kan ha utledes et utvalg bias. Derfor kan disse funnene ikke ekstrapoleres til andre etniske opprinnelse, eller bestemte asiatiske populasjoner. Forekomst av okkult kreft ble bestemt ved gjennomgang av journaler bare, noe som kan antyde en potensiell mulighet for mangler pasienter med diagnosen kreft. Selv om vi anmeldt 824 pasienter diagnostisert med VTE, ble bare 169 pasienter inkludert som den analytiske prøven med 24 pasienter som oppdages for å ha okkult kreft. Særlig er resultatene av denne studien viste en invers sammenheng mellom økende alder og forekomst av okkult kreft. Denne noe uvanlig krets kan være en konsekvens av et utvalg skjevhet på grunn av den relativt lille prøvestørrelse-men det kan også ha vært muligheten for overlevelsesskjevhet, kan muligens føre til en undervurdering av en risikofaktor effekt på risikoen sykdom [18]. Derfor bør våre funn tolkes med forsiktighet, i lys av de relativt lavt antall hendelser, noe som trolig forklarer de brede konfigurasjons observert. Informasjon om øvrige diagnostiske verktøy for å avdekke okkult malignitet var utilgjengelig. Følgelig en pålitelig screening av okkult malignitet hos pasienter med uprovosert VTE var utenfor rammen av denne studien, og kunne ikke bli lett vurderes.
Konklusjoner
I konklusjonen, denne studien viste at høyere D-dimer nivåer representerer en sterk selvstendig indikator på økt risiko for okkulte former for kreft hos pasienter med uprovosert VTE. D-dimer nivåer kan være nyttig for å forsterke kreft-screening strategier hos pasienter med uprovosert VTE. Selv om flere studier er nødvendig for å støtte denne påstanden.
Hjelpemiddel Informasjon
S1 Table. Kliniske karakteristika for pasienter diagnostisert med kreft i løpet av oppfølgings
doi:. 10,1371 /journal.pone.0153514.s001 plakater (docx)
