Abstract
Bakgrunn
Polymorfisme i gener som er involvert i metabolismen av folat og metylgrupper har vært innblandet med risiko for fordøyelsessystemet kreft. Metionin syntase (MTR) spiller en sentral rolle i folatmetabolismen, og dermed påvirke DNA metylering. Sammenhengen mellom A2756G polymorfisme (rs1805087) i MTR og fordøyelsessystemet kreft mottakelighet var inkonsekvent i tidligere studier. For å undersøke denne inkonsekvensen, utførte vi denne meta-analysen.
Metoder
Databaser inkludert Pubmed, EMBASE, ISI Web of Science og China National Knowledge Infrastructure (CNKI) ble søkt å finne relevante studier. Odds ratio (ORS) med 95% konfidensintervall (CIS) ble brukt for å vurdere styrken av foreningen. Potensielle kilder til heterogenitet ble også vurdert ved subgruppeanalyse og meta-regresjon.
Resultater
I alt 29 artikler med 15,368 pasienter og 23,959 kontroller ble inkludert. Vi fant ingen sammenheng mellom MTR A2756G polymorfisme og fordøyelsessystemet kreft i totalpopulasjonen (G-allelet: OR = 1,03, 95% CI = 0,98 til 1,09, P = 0,25; dominerende modellen: OR = 1,03, 95% CI = 0,97 til 1,10, P = 0,33; recessive modell: OR = 1,02, 95% CI = 0,89 til 1,17, P = 0,79). I lagdelte analyser i henhold til krefttype, utvalgsstørrelse og genotyping metode, ble ingen tegn til gen-sykdom foreningen oppnådd i nesten alle genetiske modeller. Det ble imidlertid marginale signifikante assosiasjoner funnet for Østasiater og sykehusbaserte studier.
Konklusjoner
Denne metaanalyse tyder på at det ikke er noen signifikant sammenheng mellom MTR A2756G polymorfisme og fordøyelsessystemet kreftrisiko .
Citation: Zhao Y, Chen Z, Ma Y, Xia Q, Zhang F, Fu D, et al. (2013) Mangel på foreningen mellom metionin syntase A2756G Polymorphism og Fordøyelsessystemet Cancer Risk: Bevis fra 39327 emner. PLoS ONE 8 (4): e61511. doi: 10,1371 /journal.pone.0061511
Redaktør: Pål Bela Szecsi, Gentofte universitetssykehus, Danmark
mottatt: 27 september 2012; Godkjent: 10 mars 2013; Publisert: 16 april 2013
Copyright: © 2013 Zhao et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av et stipend fra National Natural Science Foundation of China (81201535), Shanghai Natural Science Foundation (12ZR1436000), Kunnskap Innovasjon Program of Shanghai Institutes for Biological Sciences (2012KIP203) og Youth Innovasjon Promotion Association, Chinese Academy of Sciences. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
det er spådd at innen 2020 vil antall nye tilfeller av kreft i verden øke til mer enn 15 millioner, med dødsfall øke til 12 millioner [1]. Fordøyelsessystemet kreft er de vanligste ondartede svulster over hele verden, med tre millioner nye tilfeller hvert år (nesten 30% av alle krefttilfeller) [1], [2]. Forekomsten av fordøyelsessystemet kreft vil bli stadig økende, hovedsakelig på grunn av utviklingen i magekreft (GC) og tykktarmskreft (CRC) [2]. I europeiske land, var det anslagsvis 0,91 millioner nye tilfeller av fordøyelsessystemet kreft (436000 CRC og 149 000 GC) og 0,59 millioner dødsfall fra disse helsevesenet problemer i 2008 [3]. I de fleste utviklingsland, oppadgående trender i dødelighet for fordøyelsessystemet kreft også har blitt observert [4], [5].
metylering av arrangøren-forbundet CpG øyer er et veldokumentert epigenetisk modifikasjon , som virker som en mekanisme for å regulere genekspresjon assosiert med utviklingen av kreft [6], [7]. Avvikende metylering av tumor suppressor eller DNA-reparasjon gen-promoteren er blitt påvist i mange forskjellige typer kreft [8], [9]. Metionin syntase, et vitamin B-12 -avhengig enzym, spiller en viktig rolle i folatmetabolismen [10]. Det katalyserer remetylering av homocystein til metionin og samtidig demetylering av 5-metyltetrahydrofolat til tetrahydro. Metionin-syntase er kritisk for å opprettholde tilstrekkelig intracellulær metionin, en essensiell aminosyre, og forløperen av S-adenosylmethionin (SAM). SAM er en avgjørende metylgruppedonor involvert i over 100 metylering reaksjoner inkludert DNA metylering. Nylig har en polymorfisme i metionin-syntase (MTR) genet (2756A → G, rs1805087), som resulterer i substitusjon av asparaginsyre (D919) av glycin (G), ble identifisert hos pasienter med metionin syntase-mangel, og ble funnet å være polymorfe hos friske kontroller [11]. I tillegg Goode et al. foreslo en beskjeden invers sammenheng mellom 2756GG polymorfisme og homocystein-nivåer, noe som indikerer en øket enzymatisk aktivitet av varianten genotype [12]. Videre, en redusert homocysteinnivå var knyttet til GG genotypen i noen studier [13] – [15], som fører til den hypotese at denne polymorfisme kan ha en aktiverende virkning på enzymet som øker omdanningen av homocystein til metionin. Videre Paz et al. rapportert at personer som gjennom 2756GG viste en lavere frekvens av CpG island hypermethylation i tumorsuppressorgener [16].
Til tross for biologisk plausibilitet av MTR funksjonell polymorfisme som en modulator av fordøyelsessystemet kreft mottakelighet, tidligere inkonsekvente resultater har dukket opp i litteraturen. Publiserte studier har stort sett vært begrenset i form av utvalgsstørrelse og etnisk mangfold, og enkelte studier kan ikke har nok strøm til å oppnå en helhetlig og pålitelig konklusjon. Vi utførte derfor en meta-analyse av publiserte studier for å avklare dette inkonsekvens og å etablere et helhetlig bilde av forholdet mellom MTR og fordøyelsessystemet kreft.
Materialer og metoder
Identifisering og valgbarhet relevante studier
Genetiske foreningen studier publisert innen utgangen av september 2012 på fordøyelsessystemet kreft og polymorfisme innen MTR-genet ble identifisert gjennom et søk i PubMed, EMBASE, ISI Web of Science, og CNKI (kinesisk Nasjonalt kunnskapsinfrastruktur ) uten språkrestriksjoner ved hjelp av følgende søkeord og emneord: «metionin syntase «eller» MTR «,» polymorfisme «eller» variasjon «og» kreft «eller» karsinom» eller «neoplasma». De titler og sammendrag av potensielle artikler ble undersøkt for å bestemme deres relevans, og noen tydelig irrelevante studier ble ekskludert. Hele teksten for de resterende artiklene ble lest for å avgjøre om de inneholdt informasjon om emnet av interesse. Videre referanselister av primærstudier og oversiktsartikler ble også gjennomgått av et manuelt søk for å identifisere ytterligere relevante publikasjoner. Studier som inngår i meta-analysen måtte oppfylle alle følgende kriterier: (1) originale papirer som inneholder uavhengige data, (2) case-control eller kohortstudier, (3) sammenhengen mellom MTR polymorfisme og fordøyelsessystemet kreftrisiko ble utforsket (4 ) identifikasjon av fordøyelsessystemet kreft tilfeller ble bekreftet histologisk eller patologisk og (5) genotype distribusjon informasjon eller odds ratio (OR) med sine 95% konfidensintervall (KI) og P-verdi. De viktigste årsakene til utelukkelse av studiene var (1) overlappende data og (2) case-only-studier, og oversiktsartikler.
Data Extraction
For hver studie, følgende data ble hentet uavhengig av to forfattere: første forfatter, utgivelsesår, diagnose kriterier, alder, kjønn, etnisitet, Hardy-Weinberg likevekt (HWE) status, genotyping metode, krefttype, kilde av kontroll, totalt antall saker og kontroller, MTR polymorfi genotype teller og interaksjoner mellom miljøfaktorer eller gener. Resultatene ble sammenlignet, og uenigheter ble diskutert blant alle forfattere og løses med konsensus. Hvis flere publiserte rapporter fra samme studiepopulasjonen var tilgjengelig, vi bare inkludert den med største utvalgsstørrelsen og den mest detaljerte informasjonen. Studier med ulike etniske grupper ble betraktet som individuelle studier for våre analyser.
Statistical Analysis
Avvik fra Hardy-Weinberg likevekt ble undersøkt av Chi-kvadrat test med en grad av frihet. Crude Odds ratio (ORS) med tilhørende 95% konfidensintervall (CIS) ble brukt for å vurdere styrken på sammenhengen mellom MTR genet A2756G polymorfisme og fordøyelsessystemet kreftrisiko. For A2756G polymorfisme, undersøkte vi sammenhengen mellom genetiske varianter og fordøyelseskreftrisiko i multiplikativ modell (G-allelet vs A-allelet), dominant (AA + AG vs. GG) og recessive genetiske modell (GG vs AA + AG ). Mellom-studie heterogenitet ble målt ved hjelp av standard Q-statistikken test [17]. Tilfeldige-effekter og fast-effekt sammendrag tiltak ble beregnet som invers-varians veid gjennomsnitt av logg odds ratio [18]. Resultatene av tilfeldig effekt Sammendrag ble rapportert i teksten fordi den tar hensyn til variasjoner mellom studiene. Z-test ble anvendt for å bestemme betydningen av den samlede OR. Undergruppeanalyse ble stratifisert ved studien karakteristiske henhold til etnisitet (Øst Asiatisk, og andre), studiedesign (sykehusbasert vs populasjonsbasert) utvalgsstørrelsen (≥500 eller 500 tilfeller), genotyping metode (RFLP vs andre) og kreft type (tykktarmskreft, kreft i spiserør, magekreft, bukspyttkjertelkreft og leverkreft), respektivt. Videre ble meta-regresjonsanalyse utført for å undersøke sju mulige kilder til heterogenitet blant annet etnisitet, utvalgsstørrelse, kilden til kontroller, genotyping metode, krefttype, kjønnsfordeling blant sakene og kontroller, mener alder av saker og kontroller [19]. Publikasjonsskjevhet ble undersøkt av trakt plot. Trakt plottet asymmetri ble bestemt ved metoden til Egger lineære regresjon test [20]. Sensitivitetsanalyse, som bestemmer påvirkning av enkeltstudier på sammenslåtte estimatet, ble bestemt av sekvensielt fjerne hver studie og rekalkulerer samlet relativ risiko og 95% konfidensintervall. Statistiske analyser ble gjort med Stata programvare versjon 10.0 (Stata Corporation, College Station, TX). Den type I-feil Hastigheten ble satt til 0,05. Alle p-verdier var tosidige.
Resultater
Kjennetegn på studier
Den kombinerte søk ga 217 referanser. Studier utvelgelsesprosessen ble vist i figur 1. Til slutt, totalt 29 studier med 34 datasettene ble til slutt tatt med som involverer 15,368 pasienter og 23,959 kontroller [15], [21] – [48]. De detaljerte kjennetegn ved de studiene som inngår i denne meta-analysen er vist i tabell 1. Av de sakene, 82% kaukasiere, 16% var østasiatisk og 2% var andre etniske opprinnelse. Fordelingen av genotyper i kontrollene var konsistent med Hardy-Weinberg likevekt i alle studier for MTR A2756G polymorfisme.
kvantitative data Synthesis
Som vist i figur 2, G allel fordeling av A2756G polymorfisme varierer mellom kontrollene på tvers av ulike etnisiteter, alt 0,06 til 0,25. For østasiatiske kontroller, G allelfrekvens var 0,14 (95% KI: 0,11 til 0,18), som var lavere enn i kaukasiske kontroller (0,20; 95% KI: 0,18 til 0,22), noe som indikerer en betydelig forskjell mellom Østasiater sammen med kaukasiere (p = 0,003).
Totalt var det ingen bevis for en sammenheng mellom økt risiko for fordøyelsessystemet kreft og A2756G polymorfisme i ulike genetiske modeller når alle kvalifiserte studier ble samlet inn i meta-analyse. Under tilfeldig effekt modellen, per-allelet generelle OR av G variant for fordøyelsessystemet kreft var 1,03 [95% KI: 0,98 til 1,09,
P product: (Z) = 0,25,
P
(Q) = 0,05], med tilsvarende resultater under dominante og recessive genetiske modeller av 1,03 [95% CI: 0.97-1.10,
P product: (Z) = 0,33,
P plakater (Q) = 0,06] og 1,02 [95% KI:. 0,89 til 1,17,
P product: (Z) = 0,79,
P product: (Q) = 0,25], henholdsvis
Dette analysen er basert på sammenslåing av data fra en rekke ulike etniske populasjoner. Når stratifisering for etnisitet, en OR på 1,00 (95% KI: 0,94 til 1,05, P = 0,88) og 1,13 (95% CI: 01.02 til 01.25, P = 0,02) resulterte for G-allelet, blant henholdsvis kaukasiere og Østasiater,. I stratifisert analyse av krefttype, ble ingen signifikant økt kreftrisiko funnet for tykktarmskreft, spiserør kreft, magekreft, bukspyttkjertelkreft og leverkreft i alle genetiske modeller (figur 3). Ved å vurdere kontroll kilde undergrupper, OR var 1,01 (95% KI: 0,95 til 1,07, P = 0,78) i populasjonsbaserte kontroller, sammenlignet med 1,13 (95% CI: 01.02 til 01.25, P = 0,02) i sykehus kontroller. I tillegg ingen signifikant sammenheng mellom genotype av MTR A2756G og fordøyelsessystemet kreftrisiko i stratifisert analyse i henhold til utvalgsstørrelsen eller genotyping metode (tabell 2).
Selv om formell test for heterogenitet var ikke signifikant i den samlede analysen har vi gjennomført meta-regresjon som det var også grunnlag for å vurdere etnisitet, utvalgsstørrelse, genotyping metode, krefttype, og kliniske kjennetegn ved saker og kontroller (alder, og kjønnsfordeling) som potensielle kilder til heterogenitet. I meta-regresjonsanalyse, etnisitet (P = 0,19), krefttype (P = 0,96), kilden til kontroller (P = 0,07), gjennomsnittsalder av tilfellene (P = 0,62) og kontroller (P = 0,72), genotyping metode ( P = 0,29) og kjønnsfordeling blant tilfeller (P = 0,65) og kontroller (P = 0,97) var ikke signifikant korrelert med størrelsen av den genetiske virkning. Derimot, ble utvalgsstørrelsen (P = 0,008) signifikant korrelert med mellom-studie heterogenitet.
Følsomhet Analyser og publikasjonsskjevhet
For å vurdere stabiliteten av resultatene av meta analyse, utførte vi en sensitivitetsanalyse gjennom sekvensielt ekskluderte enkeltstudier. Statistisk sett tilsvarende resultater ble oppnådd etter sekvensielt med unntak av hver undersøkelse, noe som tyder på stabiliteten av de meta-analyser. Begg trakten tomten og Egger test ble utført for å få tilgang til publikasjonsskjevhet av litteratur. Formen på trakt plott var symmetrisk for polymorfisme (figur S1). Statistikken Resultatene viste også en mangel på publikasjonsskjevhet av dagens meta-analyse. (Egger test:
P
= 0,25)
Diskusjoner
Stor prøve- og objektive epidemiologiske studier av predisposisjon gener polymorfismer kan gi innsikt i in vivo forholdet mellom kandidat gener og sykdommer. Metionin syntese er det første trinnet i syntesen av SAM som er en universell metyl-gruppe donor som er involvert i metylering reaksjoner, inkludert DNA-metylering. Denne rapporten er den første meta-analyse undersøke effekten av MTR A2756G polymorfisme på risikoen for fordøyelsessystemet kreft. Totalt meta-analyse involvert 29 studier for fordøyelsessystemet kreft som ga 15,368 tilfeller og 23,959 kontroller. Våre resultater viste at G allel av A2756G polymorfisme på MTR er ikke en risikofaktor for utvikling av fordøyelsessystemet kreft. Sensitivitetsanalyse indikerte robusthet av våre resultater.
I meta-analyse, heterogenitet Evalueringen ble alltid gjennomført. Dermed ble undergruppe meta-analyser utført. I krefttype undergrupper, ble ikke statistisk signifikant sammenheng mellom MTR polymorfisme og ulike typer av kreft funnet. Men i vår meta-analyse, bare én eller to studiene var tilgjengelige for enkelte kreftformer, og de hadde begrenset utvalgsstørrelse, og dermed resultatene kan være lunefull og bør tolkes med forsiktighet. Meta-analyse er ofte dominert av noen få store studier, som markant reduserer bevis fra mindre studier. Men i stratifisert analyse i henhold til utvalgsstørrelsen, ingen signifikant sammenheng mellom fordøyelsessystemet kreft mottakelighet en MTR ble funnet både i store og små studier for alle genetiske modeller. Dessuten, studier med forskjellig genotyping metode også få konsekvente negative resultater.
I stratifisert analyse av etnisitet, ble ingen signifikante assosiasjoner funnet i kaukasiere for polymorfisme i alle genetiske modeller. Men observerte vi en marginal signifikant sammenheng mellom A2756G polymorfisme og økt risiko for fordøyelsessystemet kreft i østasiatiske befolkninger. Det er flere mulige forklaringer på dette fenomenet. Først er kreft en kompleks sykdom og ulike genetiske bakgrunn kan føre til at avviket siden G allel distribusjoner av A2756G polymorfisme varierer mellom øst asiatisk og kaukasisk. I tillegg er forskjellige populasjoner vanligvis har forskjellige koblingsulikevekt mønstre. En polymorfisme kan være i nær tilknytning annen nærliggende årsaks variant i en etnisk befolkning, men ikke i en annen. MTR A2756G polymorfisme kan være i nær tilknytning forskjellige nærliggende årsaks varianter i ulike populasjoner. Videre klinisk heterogenitet som alder, kjønn ratio, kosttilskudd, år fra utbruddet og sykdommens alvorlighetsgrad kan også forklare avviket. Ulike befolkningsgrupper kan ha forskjeller i inntak av næringsstoffer, noen som deltar i tumordannelse.
Våre resultater indikerer at marginal signifikant økt fordøyelsessystemet kreftrisiko i G allel bærere ble funnet blant de sykehusbaserte studier men ikke i populasjonsbaserte studier. Denne grunnen kan være at de sykehusbaserte studier har noen skjevheter fordi slike kontroller kan bare representerer et utvalg av dårlig definert referansegruppen, og kan ikke være representativt for befolkningen generelt veldig bra, spesielt når de genotypene under etterforskning ble knyttet til sykdomstilstander som de sykehusbaserte kontroller kan ha. Derfor bruker en skikkelig og representative befolkningsbaserte kontrollpersoner er svært viktig for å redusere skjevheter i slike genetiske assosiasjonsstudier.
Fordøyelsessystemet kreft er en svært kompleks sykdom, og det samme polymorfisme kan ha ulike roller i ulike svulstsider . Derfor er flere studier for en bestemt type av fordøyelsessystemet kreft er nødvendig for å identifisere potensielle tumor-spesifikk effekt av MTR polymorfisme. I tillegg er det mulig at effekten av en enkelt polymorfisme på fordøyelsessystemet kreftrisikoen kan være meget liten. Flere andre polymorfismer ble identifisert, tyder på at mulige kombinerte effekter av disse polymorfismene på MTR-aktivitet kan eksistere [49]. Videre kan virkningen av enkelt genetisk faktor på risikoen for fordøyelsessystemet kreft være mer uttalt i nærvær av andre vanlige genetiske eller miljømessige risikofaktorer som alkoholmisbruk, røyking, hepatitt virusinfeksjon.
Sammenlignet med tidligere meta-analyse [50], [51], er denne studien mye større, med mer enn dobbelt så mange fordøyelsessystemet krefttilfeller som tidligere meta-analyse. I tillegg ble flere subgruppeanalyse og meta-regresjonsanalyse utført for å identifisere potensiell kilde til heterogenitet.
Noen begrensninger i denne meta-analysen skal bli anerkjent. Først blir undergruppe metaanalyser som vurderer samspillet mellom MTR genotype og annen tumortype basert på et lite antall studier med slik informasjon tilgjengelig. Dernest var våre resultater basert på ujusterte estimater, mens en mer presis analyse bør gjennomføres hvis individuelle nivå data var tilgjengelige, som ville tillate for justering av andre kovariater inkludert drikking status, sigarettforbruk, folat og vitamin B12 inntak, familiehistorie , miljøfaktorer og livsstil [52]. For det tredje, bare publiserte studier ble inkludert i denne meta-analysen. Derfor kan publikasjon skjevhet ha forekommet, selv om bruken av en statistisk test ikke viste det. På tross av disse, vår nåværende meta-analyse hadde også noen fordeler. Først ingen signifikant mellom studiene heterogenitet ble påvist i alle forhold. For det andre ble det ikke publiseringsskjevheter funnet, noe som indikerer at hele samlede resultatene kan være objektiv.
For å konkludere, vår meta-analyse ikke støtter en sammenslutning av A2756G polymorfisme av MTR med fordøyelsessystemet kreft. For fremtidige assosiasjonsstudier, veldesignede studier med stor utvalgsstørrelse i forskjellige etniske befolkningsgrupper, flere typer fordøyelsessystemet kreft sammen med vevsspesifikke biokjemiske, funksjonelle og uttrykks egenskaper er påkrevd.
Hjelpemiddel Informasjon
Figur S1.
Begg trakten tomt på MTR A2756G polymorfisme og fordøyelsessystemet kreft
doi:. 10,1371 /journal.pone.0061511.s001 plakater (TIF)
Sjekkliste S1.
doi: 10,1371 /journal.pone.0061511.s002 plakater (DOC)
