Abstract
Innledning
Tissue cryoablation er en potensiell kurativ mulighet for solide maligniteter, inkludert stråling tilbakevendende prostatakreft (RRPC). Sak serie berging kryoterapi (SCT) i RRPC har rapportert lovende sykdomsfri overlevelse (DFS) utfall og akseptabel toksisitet profil. Mens mange menn får SCT, er ingen prediktive faktorer for behandlingsinduserte bivirkninger kjent. Målet med denne studien er å validere oncologic utfallet av SCT i en stor multisenter pasient kohort og for å identifisere potensielle parametere forbundet med en økt risiko for vannlatingssymptomer.
Pasienter og metoder
i denne retrospektive analysen, studerte vi 283 påfølgende pasienter med RRPC behandlet av SCT i tre uavhengige britiske sentre (mellom 2001 og 2011). To fryse-tine-sykluser med transperineal kryoterapi ble utført under transrectal ultralyd av en enkelt kirurg i hver av de 3-områder. Vi analyserte klinisk-patologiske faktorer mot tumorrespons. Funksjonell utfall ble vurdert av kontinens status og IPSS spørreskjema. Prediktive faktorer for SCT-indusert vannlatings symptomer ble analysert i en sub-gruppe (n = 42) av etterfølgende saker.
Resultater
Vi fant at nadir post-SCT PSA nivåer sterkt assosiert med DFS . DFS priser på 12- og 36-måneder var 84% og 67% for ≤1 ng /ml-gruppen og 56% og 14% for 1 ng /ml-gruppen, henholdsvis (p 0,001). Samsvar Analysen avdekket svært signifikant sammenheng mellom pasientenes post-SCT vannlating status med prostata og iceball lengder følgende SCT. Til slutt, i en reduksjon modell, både kjertel lengde og maksimal lengde på iceball ble svært knyttet pasientenes IPSS utfallet (p 0,001).
Konklusjon
Vi rapporterer det største europeiske pasient kohort behandlet med SCT for RRPC. Oncologic resultat styrt ved nadir PSA fra mindre enn 1 ng /ml er i samsvar med tidligere single-senter-serien. For første gang har vi identifisert fysiske parametre for å forutsi vannlatings symptomer etter SCT. Våre data vil direkte bidra pågående og fremtidig rettssak utforming i kryoterapi i prostatakreft
Citation. Ahmad jeg, Kalna G, Ismail M, birrell F, Asterling S, McCartney E, et al. (2013) prostatakjertel Lengder og Iceball Dimensjoner Tippe Miksjon funksjonelle resultatet Etter Salvage Prostata Kryoterapi hos menn med stråling Tilbakevendende prostatakreft. PLoS ONE åtte (8): e69243. doi: 10,1371 /journal.pone.0069243
Redaktør: Zoran Culig, Innsbruck Medical University, Østerrike
mottatt: 9 april 2013; Godkjent: 05.06.2013; Publisert: 09.08.2013
Copyright: © 2013 Ahmad et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Work in den Leung konsernet er støttet av Cancer Research UK. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Tilbakefall etter strålebehandling (RT) er en vanskelig behandling dilemma, som ikke er uvanlig blant prostatakreft (PC) pasienter. Over 30% av pasientene er rapportert å utvikle kreft tilbakefall etter primær RT [1], med de fleste av disse pasientene som forvaltes av androgen deprivasjon terapi (ADT). Salvage radikal prostatektomi (RP) er langt mer utfordrende enn primær RP [2] – [5], med stråleindusert vaskulitt, fibrose og vev fly utslettelse fører til betydelig risiko for endetarms skader, anastomotic strukturer og urininkontinens, mens positive marginer kan være over 50% [2], [6]. Til tross for dette, i den yngre pasienten, berging RP gir overlegen biokjemiske sykdomsfri overlevelse og kan potensielt gi den beste muligheten for helbredelse [7].
Å ta dette i betraktning, lokale ablativ behandlinger som berging kryoterapi (SCT ) og høy intensitet fokusert ultralyd (HIFU) er i økende grad betraktet som levedyktige alternativer for andrelinje behandling med hensikt for kur. Men disse minimalt invasive prosedyrer er ikke uten potensielle risikoen for alvorlige behandlingsrelaterte toksisitet, inkludert urin symptomer, ereksjonssvikt og mindre vanlig rektal skade [8]. Totalt sett er disse risikoene anses som akseptabel, med sykdomsfri overlevelse (DFS) på opptil 56% og 39% etter 5 år og 10-årene etter SCT, henholdsvis [8] – [11]. Mens behandlingsRelaterte bivirkninger rapporteres ofte, er lite kjent om den relative risikofaktorer blant enkelte pasienter som gjennomgår prosedyren. Her rapporterte vi vår multisenter case serien og vurderes faktorer som direkte innvirkning på risikoen for bivirkninger samt behandling effekt.
Materialer og metoder
Trial Registrering
public.ukcrn.org.uk, CROP Trial, URL: StudyDetail.aspx søken, StudyID hairsp; lik; hairsp, 10051
Pasienter, følge opp og datainnsamling
.
Alle pasienter som gjennomgikk SCT for stråling tilbakevendende prostatakreft mellom 2001-2011 på de tre deltagende britiske sentre ble inkludert, nemlig Glasgow (Gartnavel General Hospital), Sunderland (Sunderland Royal Hospital), og Guildford (Royal Surrey County Hospital) . Pasientene ble valgt basert på bevis for primær RT svikt og histologisk tegn på lokal PC i fravær av metastatisk sykdom (negativ MR og isotoper bein skanning).
Pasientene ble først fulgt opp av Ptil overvåking på 6 uker, deretter 3 månedlige intervaller till 12 måneder, etterfulgt av seks månedlig, opp til maksimalt 72 måneder. Data som samles inkludert pasientens alder, PSA nivåer før SCT, klinisk stadium, biopsi Gleason score, oppfølging PSA nivåer og overlevelse status samt resultater fra bein scan, CT og MR. Tilbakefall ble definert ved hjelp av Phoenix definisjonen av nadir pluss 2 ng /ml samt radiologisk histologisk, eller kliniske tegn på tilbakevendende prostatakreft. Sykdomsfri overlevelse (DFS) ble definert som tiden i måneder fra SCT til dato for tilbakefall. Pasient funksjonelle utfall ble vurdert av følgende parametre: inkontinens status (bruk av ≤1 eller ≥2 pads per dag), IPSS samlet score på 7 symptomer (range 0-35) og IPSS livskvalitet score (range 1-6).
prostata cryoablation og data om fysiske parametre
SCT ble utført som beskrevet tidligere [12], [13]. I korte trekk, ble cryoablation av prostatakjertelen utført ved hjelp av Seednet
TM /presice
TM (GalilMedical, Plymouth Meeting, PA, USA) eller Cryocare CS system (Endocare, Inc., Irvine, CA, USA) . Cryo-nåler blir satt inn i tre imaginære nivåer i prostata; fremre, midtre og bakre. Termoelementer er plassert i kritiske posisjoner for å overvåke temperaturen av fremre rektumveggen og den tilstøtende konstruksjon, inkludert ringmuskelen. Hver fryse syklus ble startet med fremre nåler; når hele bredden av prostata ble dekket anteriort, ble på midten og deretter den bakre raden av cryoneedles slått på. To sykluser med frysing og tining ble utført for å publisert konsensus [14] med lavest temperatur i prostata til under -30 ° C til -40 ° C i 5-10 minutter. Sanntid vurdering av dimensjon og kontur av iceballs ble utført ved hjelp transrectal ultralyd i sagittal og koronale visninger.
En kohort av påfølgende pasienter (n = 42) som ble behandlet i Glasgow mellom 2008-2011 ble analysert for sammenhengen mellom fysisk parametre for cryoablation (temperatur oppnås, og iceball lengde). Data ble oppsamlet for (1) den laveste temperaturen som oppnås i hver lapp av prostata, (2) den langsgående lengden av iceball (parallell til den fremre rektumveggen) ved slutten av hver frysesyklus, og (3) den prostatakjertelen lengde.
Statistikk og samsvarende analyse
Chi-squared tester ble brukt for gruppert data og Student t test på kontinuerlige data. Statistiske analyser på klinisk-patologisk korrelasjoner og sykdomsfri overlevelse ble utført ved hjelp av Prism v5.0c (GraphPad Software Inc., La Jolia, CA, USA). Univariate og multivariate generaliserte lineære modeller (GLM) med Poisson respons ble brukt for å teste effekten av de fysiske parametrene fra cryoablation på post-SCT IPSS-verdier, tatt i betraktning av den skjeve fordelingen av positive diskrete verdier av IPSS. For flere IPSS verdier av enkeltsaker, minimum, maksimum og mener, rundet opp til nærmeste hele tall, ble vurdert i analysen. Først ble fullstendig liste over prediktorer vurderes i en multivariat modell. Deretter, ved hjelp av automatiserte modellvalg pakke «glmulti» fra R miljø (https://www.r-project.org), alle mulige reduserte modell formler ble generert og de «beste» modeller, basert på Akaike informasjon kriterium (AIC) ble valgt. Til slutt, vi fokusert på modellen (e) som hadde en enkel forklaring og mulig klinisk anvendelse.
Etikk
Prostata kryoterapi er en klinisk gyldig behandlingsalternativ for stråling tilbakevendende prostatakreft. Det er ingen etiske problemer med den rapporterte undersøkelsen.
Resultater
Analyse av behandlingseffekten
Pre-SCT demografiske pasientopplysninger (n = 283) er oppsummert i tabell 1 og S1. Pasienter med data på de tre spesifikke risikofaktorer ble inkludert i analysen, nemlig pre-SCT PSA (n = 197), pre-SCT Gleason score (n = 195) og post-SCT nadir PSA (n = 227) (figur 1 , S1, S2). Pasientene ble fulgt opp til et gjennomsnitt på 23,9 måneder (IQR 3-36 måneder). I motsetning til tidligere rapporter om SCT, våre pasienter med pre-SCT Ptil 5, 5-10 og 10 ng /ml hadde veldig lik 12 måneders sykdomsfri overlevelse (DFS) priser, på 78%, 76% og 73% henholdsvis [10]. Ved 5-års, pasienter med PSA opptil 10 ng /ml hadde DFS priser på ~55%, mens de med PSA 10 ng /ml hadde DFS rate litt lavere på 44% (ikke statistisk forskjellig: p = 0,367, log rank test, figur 2a og tabell S2). En tilsvarende analyse av Gleason score viste noen variasjon i DFS priser for pasienter med score til 7, = 7 og 7, med 12 måneders DFS priser på 85%, 76% og 65%, henholdsvis, og 5- år DFS priser på 71%, 42% og 44%, henholdsvis. En logg rank test indikerte at fare funksjoner for disse tre gruppene var ikke signifikant forskjellig på 5% signifikansnivå (p = 0,106; figur 2b og tabell S2).
(a) Dot blot viser pre og post-SCT nadir PSA for hele pasientmateriale, (b) Bar diagrammet representerer antall pasienter med ulike Gleason sum score før SCT.
i samsvar med en fersk singel senter rapporten [10], DFS priser i vår pasient kohort var signifikant forskjellig på 5% signifikansnivå når pasientene ble stratifisert i henhold til deres etter SCT nadir PSA nivåer i ≤1 og 1 ng /ml grupper. Den 12-måneders og 36 måneders DFS priser var 84% og 67% for ≤1 ng /ml-gruppen og 56% og 14% for 1 ng /ml gruppe hhv. En logg rank test indikerte at fare funksjonene var statistisk forskjellig på 5% signifikansnivå (p 0,001). (Figur 2c og tabell S2)
Funksjonell utfall og samsvarende analyse av Kryoterapi parametere
Funksjonell utfall av vår serie er sammenlignbare med tidligere utgitt litteratur, med inkontinens hastigheter opp til 36% og fistula på opptil 2,6% blir rapportert [9], [15] – [17]. Vi observerte langsiktige inkontinens priser på 12% (ved hjelp av en pad per dag utover 6 måneder etter SCT) og fistel rente på 1,8%, fremhever aksept av denne berging modalitet. Vår erektil dysfunksjon (ED) rate var på 83%, men minst halvparten av disse pasientene hadde noen form for pre-eksisterende ED, tabell 2. Vi har observert en statistisk signifikant endring i den internasjonale prostata symptom score (IPSS), med score økende (eller symptomer forverring) etter SCT (paret t-test, p 0,0001) (Figur S3). Totalt 23 pasienter av 283 (8,1%) behandlede pasienter nødvendig transuretral reseksjon av prostata for obstruktive urin symptomer.
Vi hypotese at behandlingsRelaterte bivirkninger som inkontinens følgende SCT direkte relatert til dimensjoner av prostatakjertelen og iceball generert. Derfor gjennomførte vi statistisk modellering for å undersøke om sammenhengen mellom fysiske parametere (temperatur og iceball dimensjoner) og pasient funksjonell status (inkontinens og vannlatings funksjonelle resultater som vurderes av IPSS) i en kohort av 42 pasienter på rad. Full sett med data på prostatakjertelen lengder og fysiske parametere fra Kryoterapi prosedyrer var tilgjengelig på 31 pasienter, inkludert minimale temperaturer i prostata oppnådd og iceball lengder på slutten av hver fryse sykluser. Multivariat analyse av disse parametrene åpenbart meget signifikant sammenheng mellom pasientenes etter SCT IPSS (begge betyr og maksimal) score med pakkboks og iceball lengder ved enden av første og andre syklus av frysing (tabell 3). De absolutte minimale temperaturer registrert i prostata var interessant ikke forbundet med IPSS score. Vi gjennomførte ytterligere multivariat analyse av de beste redusert modell fra «glmulti «valg. Tabell 4 viser en meget signifikant sammenheng mellom kjertel lengde og is lengde etter det andre frysesyklusen. For å utvikle en enkel plattform for korrelerende analyse i fremtidige studier, ble IPSS Stillingen analysert mot en enkelt minimal temperatur og maksimal iceball lengde for hvert kryoterapi fremgangsmåte, så vel som de respektive kjertel lengde. Vi har funnet kjertel lengde og maksimal lengde iceball å være sterkt assosiert med hver enkelt pasient «IPSS utbytte (tabell 5). Det er sannsynlig at de relative lengder av individuell prostata lengde og den respektive iceball størrelse kan bestemme den faktiske risiko for omgivende vev. Vi undersøkte derfor om forholdet mellom iceball dimensjon og prostata lengde er relatert til pasientens utfall. Selv om det ikke nådde statistisk signifikans, ble det observert en trend. To av de tjue (10%) tilfeller med forholdet mellom MaxIceball /kjertel under 1,2 har IPSS 20 mens 5 av 11 tilfeller (45%) med ratio over 1,2 har IPSS 20. Til slutt fant vi ingen bevis for sammenheng mellom pasient kontinens status og prostata temperatur eller iceball lengde.
Diskusjoner
publisert litteratur om forekomsten av urin toksisitet følgende SCT er svært variabel. Den underliggende grunnlag for en slik allment variert funksjonelle resultatet har ikke blitt tilstrekkelig belyst. Her rapporterer vi den største europeiske pasient kohort behandlet med SCT for stråling tilbakevendende prostatakreft (RRPC). Det er verdt å merke seg at pasienter som fikk androgen ablasjon i forbindelse med SCT ble ekskludert fra denne studien. Våre toksisitet resultatdata (tabell 2) er i tråd med rapporterte litteratur, videre støtte SCT som en akseptabel behandling for stråling gående PC. Så vidt vi vet, er dette den første studien hell forsøkt å identifisere potensielle midler til å objektivt vurdere og forutsi risikoen for behandling forgiftning etter lokal cryoablative behandling i noen organer. Dette vil påvirke anvendelser av kryoterapi til ulike krefttyper i både primær- og berging behandlingsmiljøene. Vi samles fysiske parametere under SCT prosedyrer og testet for deres tilknytning til symptomatologi relatert til vannlating funksjon. Vi fant signifikante sammenhenger mellom dimensjonene av prostatakjertelen og iceball på den ene siden og IPSS score på den annen side (Tabell 3-5). Interessant, gjorde de absolutte minimale temperaturer registrert i prostata ikke korrelerer med IPSS score. Konseptuelt er det klart logisk at den relative prostata størrelse og iceball dimensjon kan korrelere med funksjonelle utfall, med sphincteric muskelen være høy risiko for å fryse skader dersom iceball utvides utover den fysiske dimensjonen av prostatakjertelen under kryoterapi. Våre funn vil påvirke fremtidig avgrensning av SCT teknikker for å sikre optimal behandlingseffekt mens toksisitet på grunn av frost skader på omkringliggende vev minimeres. Tilnærmingen for analysen i denne rapporten gir en enkel, men objektiv metode for å prospektivt vurdere personers risiko i å oppleve betydelige urin symptomer og bør innarbeides i prospektive Kryoterapi studier [18], [19]. Selv om ikke nådde statistisk signifikans, basert på våre data, en iceball strekker seg betydelig utover prostatakjertelen lengde (forholdet mellom 1,2 ganger) kan føre til økt risiko for vannlatingsrelatert toksisitet. Vår nåværende arbeidsmodell er at pasienter med kjertelstørrelse som mellom 20-30 cm
3 er ideell for total prostata cryoablation. Vårt resonnement er at, ved behandling av pasienter med moderat prostatahyperplasi dimensjon, kan Kryoterapi utøvere har den beste muligheten for å oppnå terapeutisk nivå av frysing og samtidig opprettholde et forhold mellom iceball til prostata lengder til under 1,2. Denne hypotesen krever ytterligere undersøkelser i fremtiden (prospektive) studier.
Selv påfølgende pasienter ble inkludert i denne multi-instituttet studien, er en viktig begrensende faktor sin retrospektive natur, med heterogen innenfor pasientpopulasjoner [10], [ ,,,0],20]. Virkningen av nadir PSA som en indikator på behandlingsrespons er i overensstemmelse med andre nylige publikasjoner. Pasienter med en høy PSA nadir følgende SCT ( 1 ng /ml og ≥0.6 ng /ml henholdsvis) har økt risiko for tilbakefall [10], [21]. I tillegg har vi også vist signifikant behandlingseffekt med riktig pasient utvalg. Ligner rapportere ved Williams
et al
, vi fremheve også rollen som pre-SCT biopsi og dens prediksjon for tilbakefall av sykdommen [10]. Selv om en del ikke ble inkludert på grunn av innlegget RT endringer gjør Gleason gradering umulig, fant vi en trend med økt risiko for tilbakefall av sykdommen etter SCT hos pasienter med tumor Gleason score ≥7. Hos pasienter som har hatt før RT, rollen Gleason grad fortsatt kontroversielt. Foreløpig gjør American Society for terapeutisk radiologi og onkologi anbefaler ikke rutinemessig prostata biopsi, men heller anbefaler følgende PSA-nivå som en markør for tilbakevendende sykdom [22]. Til slutt var vi ikke i stand til å studere for forholdet mellom tidsplanene for tidligere strålebehandling og Kryoterapi relatert toksisitet. Det vil være viktig å prospektivt samle inn data om primær strålebehandling som noen stråleinduserte skader er egnet til å påvirke vev som svar på frysepunktet.
Konklusjon
Våre data fra den største europeiske serie SCT for stråling tilbakevendende prostatakreft hittil demonstrert akseptabel behandling effekt og sammenlignbare behandlings toksisitet i publiserte rapporter. Viktigere, viste vi at begge dimensjonene av prostatakjertelen lengde og iceball størrelse var signifikant assosiert med pasient IPSS score.
Hjelpemiddel Informasjon
Figur S1.
data på pre og post-SCT nadir PSA nivåer for hver av de tre deltakende sentre. (GLA – Glasgow, SUN – Sunderland, Guil – Guildford.)
Doi: 10,1371 /journal.pone.0069243.s001 plakater (TIF)
Figur S2..
Gleason score til stråling tilbakevendende prostatakreft før SCT er vist for hver av de tre sentrene. (GLA – Glasgow, SUN – Sunderland, Guil – Guildford.)
Doi: 10,1371 /journal.pone.0069243.s002 plakater (TIF)
Figur S3..
Pre og (3 mnd) etter SCT IPSS nivåer for Glasgow kohorten
doi:. 10,1371 /journal.pone.0069243.s003 plakater (TIF)
Tabell S1.
Oppsummering demografi fra de tre deltagende sentra
Doi:. 10,1371 /journal.pone.0069243.s004 plakater (TIF)
Tabell S2.
Fordeling av pasient tall for individuell overlevelse analyse i Figur 2.
doi: 10,1371 /journal.pone.0069243.s005 plakater (TIF)
bekreftelser
Kryoterapi tjenester støttes av helseforetakene i England på Sunderland og Guildford, og ved helserådets på Greater Glasgow and Clyde, Skottland, via midler fra National Services Division, theScottish regjeringen. Vi er takknemlige for urologer og onkologer for å henvise kvalifiserte pasienter. For kryoterapi tjeneste i Skottland, vi erkjenner støtte fra den skotske Uro-onkologi Group /skotsk Urology Society. Vi takker også Callum Leung om bistand til datainnsamling og Angela Ironside for sekretærhjelp.
