Abstract
Økende bevis indikerer kreft-relaterte inflammatoriske biomarkører viser store løftet for å forutsi utfallet av kreftpasienter. Den lymfocytt monocytt ratio (LMR) ble vist å være uavhengig prognostisk faktor hovedsakelig i hematologisk svulst. Hensikten med denne studien var å undersøke den prognostiske verdien av LMR i operativ lungekreft. Vi retrospektivt registrert en stor kohort av pasienter med primær lungekreft som gjennomgikk komplett reseksjon ved vår institusjon fra 2006 til 2011. Betennelses biomarkører inkludert lymfocytter og monocytter tellingen ble samlet inn fra rutinemessig utført preoperative blodprøver og LMR ble beregnet. Survival analyser ble beregnet for total overlevelse (OS) og sykdomsfri overlevelse (DFS). Totalt 1453 pasienter ble inkludert i studien. Den LMR var signifikant assosiert med OS og DFS i multivariate analyser av hele kohorten (HR = 1,522, 95% KI: 1,275 til 1,816 for OS, og HR = 1,338, 95% KI: 1,152 til 1,556 for DFS). Univariate subgruppeanalyser avslørt at den prognostiske verdien var begrenset til pasienter med ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) (HR: 1,824, 95% KI: 1,520 til 2,190), i motsetning til pasienter med småcellet lungekreft (HR: 1,718 , 95% KI: 0,946 til 3,122). Multivariate analyser viste at LMR var fortsatt en uavhengig prognostisk faktor i NSCLC. LMR kan betraktes som en nyttig uavhengig prognostisk markør for pasienter med NSCLC etter fullstendig reseksjon. Dette vil gi en pålitelig og praktisk biomarkør til stratify høy risiko for død hos pasienter med operabel NSCLC
Citation. Hu P, Shen H, Wang G, Zhang P, Liu Q, Du J (2014) Prognostic Betydning av systemisk inflammasjon basert~~POS=HEADCOMP lymfocytt Monocyte Ratio hos pasienter med lungekreft: Basert på en stor Cohort Study. PLoS ONE 9 (10): e108062. doi: 10,1371 /journal.pone.0108062
Redaktør: Wafik S. El-Deiry, Penn State Hershey Cancer Institute, USA
mottatt: 23 juli 2014; Godkjent: 19 august 2014; Publisert: 02.10.2014
Copyright: © 2014 Hu et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. Den forfatterne bekrefter at alle data som underbygger funnene er fullt tilgjengelig uten restriksjoner. Alle relevante data er innenfor papir
Finansiering:. Arbeidet ble støttet av National Natural Science Foundation of China (81301728), Provincial Natural Science Foundation of Shandong (ZR2013HZ001), og Provincial Science and Technology Development Plan of Shandong (2012G0021836). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Lungekreft er fortsatt den ledende årsak til kreft dødsfall på verdensbasis [1]. Til tross for den forbedring av behandlingsstrategi, er resultatet av lungekreft fremdeles dårlig. Nyere funn har avdekket at resultatene av kreftpasienter er ikke bare bestemmes av karakteristikkene av svulsten, men også de pasientrelaterte faktorer. Samspillet mellom svulsten og vertsrespons er ikke fullstendig klarlagt. Av stor interesse er den nye rollen av betennelse, en kjennetegn på kreft [2], noe som påvirker mange aspekter av malignitet.
Ny paradigme i kreftbehandling fokuserer på å identifisere prognostiske indikatorer for maligniteter som gjør det mulig for den aktuelle risikoen lagdel av kreftpasienter og påfølgende behandling fordeling [3], [4]. Det er nå allment anerkjent at kreft-assosiert inflammasjon spiller en sentral rolle i tumorprogresjon og overlevelse i et bredt spekter av kreft [2]. Inflammatoriske biomarkører reflektere responsen fra vert til ondartede svulster og hold store forventninger for å bedre prediksjonsevne av eksisterende prognostiske faktorer [5].
I de senere årene har mange studier fokusert på den prognostiske verdi av baseline hematologiske komponenter reflekterer systemisk inflammatorisk reaksjon, særlig godt undersøkt nøytrofil-lymfocytt-forhold (NLR) [6] – [8]. I mellomtiden, tumor-assosiert monocytter, som en annen hoved regulator av kreft betennelse, spiller også en viktig rolle i systemisk inflammatorisk respons på svulsten. En høyere perifer lymfocytt monocytt-forhold (LMR) har blitt foreslått å være relatert til gunstig prognose i noen hematologiske maligniteter [9] – [11], mens relevante studier i ikke-hematologiske maligniteter bare utføres sist. Få studier viste en prognostisk rolle for perifer LMR ved diagnose i begrensede kreftformer, som bløtvevssarkomer [5], og nasopharyngeal carcinoma [12].
Men den prognostiske verdien av LMR i lungekreft har ikke tidligere blitt rapportert. Hensikten med denne studien var å undersøke den prognostiske verdien av baseline LMR for operable lungekreftpasienter i en storstilt kohortstudie.
Materialer og metoder
Pasienter
Vi gjennomførte en retrospektiv studie på rad lungekreftpasienter, som gjennomgikk komplett reseksjon ved Shandong Provincial Hospital Affiliated til Shandong University mellom januar 2006 og desember 2011. De viktigste inklusjonskriteriene var histologisk diagnose av primær lungekreft, komplett kirurgisk reseksjon og uten preoperativ behandling. Pasienter ble ekskludert dersom de døde av postoperative komplikasjoner eller med positive marginer. Denne forskningen ble godkjent av etisk komité Shandong Provincial Hospital tilknyttet Shandong University og skriftlig informert samtykke ble innhentet av deltakerne for deres kliniske poster som skal brukes i denne studien.
Kreft etapper var basert på den 7. utgaven av TNM klassifisering [13]. Den siste oppfølging ble utført på desember 2013. Pasient clinicopathological parametre og laboratoriedata ble samlet inn fra de medisinske poster. Clinicopathological parametere inkludert alder, kjønn, histopatologi, røyk status, grad av tumor differensiering, TNM stadium. De hematologiske variabler inkludert lymfocytter og monocytter telling ble oppnådd fra blodprøver rutinemessig utført 1-3 dager før operasjonen, og LMR ble beregnet ved å dividere antall lymfocytter ved monocytt teller.
Det primære endepunktet i studien var total overlevelse (OS), definert som tiden mellom drift og død, tap til oppfølging eller siste oppfølging. Det sekundære endepunkt var sykdomsfri overlevelse (DFS), og svikt ble definert som bekreftet tilbakefall.
Statistisk analyse
Statistiske analyser ble beregnet ved SPSS (versjon 20.0) programvare (SPSS Inc ., Chicago, IL, USA). Mottaker opererer karakteristikk (ROC) kurve ble brukt til å definere den optimale cut-off verdi av LMR som prognostiske faktorer. Overlevelsesanalyser ble utført av Kaplan-Meier overlevelseskurver. Den prognostiske verdien av inflammatoriske biomarkører, ble analysert ved Cox proporsjonal fare modeller. Multivariat Cox-analyser ble utført på en trinnvis fremover logistisk regresjon tilnærming. Korrelasjoner ble sammenlignet med Spearman’s-rho analyser. Fordelinger av inflammatoriske biomarkører ble analysert ved hjelp av Mann-Whitney U-test. En to tailed
p
-verdi ≤0.05 ble betraktet som signifikant.
Resultater
Pasient egenskaper
Totalt 1453 pasienter ble inkludert i vår studie . Alle pasientene gjennomgikk kurativ kirurgisk reseksjon. De grunnleggende kjennetegn ved pasientene er beskrevet i tabell 1. Disse pasientene inkludert 1035 menn og 418 kvinner med median alder på 59,0 år (spredning 20-84 år). Fem hundre og ni pasienter (35,03%) døde på slutten av fjor oppfølging.
Survival analyserer
Som for lymfocytt, medianverdien var 1,75 × 10
9 /l (0,30 til 6,95 × 10
9 /L). For monocytter, medianverdien var 0,46 × 10
9 /l (0,01 til 1,67 × 10
9 /L). De grenseverdier fastsatt av ROC kurver for lymfocytter, monocytter, og LMR var 1,705, 0,485 og 3,68 hhv.
Basert på cut-off verdi, vi skilte de pasientene i to grupper (lav verdi gruppe og høy verdi gruppe). Survival analyser i forhold til inflammatoriske biomarkører og pasientenes utfall ble utført. I univariate analyser om OS, lymfocytter, monocytter ble begge vist seg å være viktige faktorer, med hazard ratio (HR) = 1,26 (95% konfidensintervall [CI]: 1,053 til 1,508, lav: høy) for lymfocytt og HR = 0,684 ( 95% KI 0,575 til 0,815, lav: høy) for monocytter. For å identifisere den optimale inflammatorisk biomarkør for pasientenes utfall, vurderte vi den prognostiske verdien av LMR. HR for LMR var 1,829 (95% KI 1,536 til 2,178, lav: høy), noe som tyder viktigere prognostisk verdi. I analysen om DFS, HR for LMR var 1,541 (95% KI 1,329 til 1,787). Andre identifiserte prognostiske faktorer for OS og DFS inkludert kjønn, alder, røyk status, og TNM stadium.
For å bestemme de uavhengige prognostiske faktorer for OS og DFS, multivariate analyser ved hjelp av Cox proporsjonal fare modeller, inkludert ovenfor variates ble utført. Vi identifiserte den alderen, TNM stadium og LMR var signifikante prognostiske faktorer for OS og DFS (tabell 2). HRS av LMR var 1,510 (95% KI 1,265 til 1,803) for OS og 1,541 (95% KI 1,329 til 1,787) for DFS, henholdsvis.
Videre analyser ble utført i undergrupper av småcellet lungekreft og ikke-småcellet lungekreft (NSCLC). I univariat analyse, ble den prognostiske verdien begrenset til pasienter med NSCLC (HR: 1,824, 95% KI: 1,520 til 2,190), i motsetning til pasienter med småcellet lungekreft (HR: 1,718, 95% KI: 0,946 til 3,122). Multivariate analyser fant LMR var fortsatt en uavhengig prognostisk faktor i NSCLC (HR = 1,511, 95% KI: 1,256 til 1,819 for OS, og HR = 1,335, 95% KI: 1,141 til 1,561 for DFS)
Kaplan. -Meier kurver viser at en lav LMR var signifikant assosiert med redusert OS og DFS for generelle lungekreftpasienter (figur 1 A, B) og NSCLC (figur 2A, B), med all
p
0,001 etter log rank test
A:. Kaplan-Meier kurve for total overlevelse (OS) for generelle lungekreftpasienter; . B: Kaplan-Meier kurve for sykdomsfri overlevelse (DFS) for generelle lungekreftpasienter
A: Kaplan-Meier kurve av OS for NSCLC; B:. Kaplan-Meier kurve for DFS for NSCLC
Korrelasjoner mellom LMR og clinicopathological faktorer
Korrelasjonene mellom LMR og clinicopathological faktorer er vist i tabell 3. I Spearman’s-rho analyser, var det ingen signifikant korrelasjon for alder (
p
= 0,064). Selv om det var statistisk signifikant korrelasjon mellom LMR og faktorer, inkludert røyk status, TNM stadium, T scenen, N scenen, og differensiering, korrelasjonskoeffisienten var lav (korrelasjonskoeffisient = 0,218, -0,161, -.0221, -0,081 og -0,160, henholdsvis. tabell 3).
Diskusjoner
i denne studien gjennomførte vi en storstilt retrospektiv kohortstudie, og viste at høy LMR var et gunstig prognostisk faktor for OS og DFS i lungekreft. I sub-analyser, ble forholdet begrenset til NSCLC istedenfor småcellet lungekreft. Men resultatet av småcellet lungekreft bør tolkes med forsiktighet, fordi bare begrensede pasienter ble inkludert i studien. Tidligere studier identifiserte potensielt prognostiske celleforhold inkludert NLR [8], [14], [15], blodplater /lymfocytt-forhold (PLR) [14], og LMR [5], [10], [11], [16]. Videre har den prognostiske verdi av LMR blitt undersøkt hovedsakelig i hematologisk kreft, mens dataene i fast tumor er tynt. Til tross for de publiserte studier, har data for LMR på lungekreftpasienter ikke blitt rapportert. Dette er den første studien undersøker den prognostiske verdien av LMR i lungekreft etter beste overbevisning. Funnene er i tråd med tidligere publiserte studier fra hematologisk og noen solide kreftformer [9], [10], [12], [16] – [18], og det vil representere en annen pålitelig og praktisk biomarkør reflekterer systemisk inflammatorisk respons i svulsten mikromiljøet.
det er betydelig bevis i svulst som den systemiske immunrespons av verten er en viktig uavhengig prognostisk faktor. Betennelse i mikromiljøet fremmer tumorigenesis, progresjon og metastasering [19]. Kunnskapen om den bilaterale påvirkning av betennelse og kreft ble beskrevet over hundre år siden, etter Rudolf Virchow [20]. Faste tumorer er vanligvis infiltrert med leukocytt-undersett, hvorav monocytter og lymfocytter spiller en stor rolle i den inflammatoriske respons. Enten hver av disse to leukocytt-undersett eller en kombinasjon av perifere LMR, har blitt demonstrert uavhengig assosiert med prognosen av ulike kreftformer. Et lavere antall lymfocytter og høy monocytt telling var begge signifikant relatert til dødelighet i eggstokkreft [21]. Høyt antall sirkulerende monocytter ble assosiert med dårlig progresjonsfri overlevelse og OS i bevacizumab-behandlede ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) pasienter [22]. Økning i perioperative monocytt mindre enn to ganger var en uavhengig risikofaktor for OS etter lever reseksjon hos pasienter med kolorektal levermetastaser [23]. En høyere baseline monocytter telling var en uavhengig prediktor for dårlig utfall med lokalavansert livmorhals plateepitelkarsinom [24]. Den høye preoperative LMR var signifikant assosiert med lang tid til tilbakefall og OS hos pasienter med stadium III tykktarmskreft [25].
Selv om mekanismene for sammenhengen mellom økende LMR og sturen utfallet ikke er klarlagt, en høy monocytt telle eller et lavt antall lymfocytter har blitt rapportert som en bivirkning biomarkør for prognose i ulike kreftformer. Omfattende studier nå tyder på at monocytter generelt infiltrere i de fleste solide maligniteter. Tumorassosierte makrofager (TAM), som stammer fra den monocyttiske forløpere som sirkulerer i blodet [26], er rekruttert til tumoren via kjemotaksis og utgjør en vesentlig komponent av det inflammatoriske infiltrat av flere malignances [26], [27]. Tumorfremmende TAMs orkestrere svulsten mikromiljøet av flere mekanismer, inkludert regulering senescence, i samspill med og bidra til ekstracellulære matrise ombygging, fremme spredning, progresjon, angiogenese og lymphangiogenesis [28], [29]. De sirkulerende monocytter i blodet kan reflektere dannelsen eller tilstedeværelse av TAMs [5]. Derfor er det vel anerkjent som en nyttig biomarkør for stor tumorbyrde i kreft.
I motsetning til pro-tumor aktivitet av TAM, lymfocytter spiller avgjørende roller i vertscelleformidlet immunitet regulering som er viktig for å ødelegge gjenværende ondartet celler og relaterte mikrometastaser [30]. Et lavt sirkulerende lymfocytter er anerkjent som en prediktor for negative utfall hos pasienter med ulike kreftformer. Lokalavansert endetarmskreftpasienter med høy lymfocytt forholdet før neoadjuvant kjemoradioterapi hadde bedre tumorrespons og gunstig 5 års DFS og OS [31]. Preoperativ lymfocytter ble en selvstendig gunstig prognostisk biomarkør for DFS i NSCLC [32]. I en annen studie, preoperativ lymfocytter, ble vist seg å være korrelert til vaskulær invasjon, og var en uavhengig prognostisk markør i node-negative NSCLC [33].
Selv om sirkulerende monocytter eller lymfocytter alene kan fungere som en prognostisk faktor, LMR ble demonstrert å utkonkurrere bedre enn noen av dem. Som lymfocytter ble anerkjent som en prediktor for gunstig utfall mens monocytter telling var en prediktor for dårlig resultat. Den kombinerte LMR avledet fra ovennevnte variabler utvidet gunstig virkning mot den ugunstige virkning, derfor, den prognostiske verdi ble utvidet. I mellomtiden kan samspillet mellom disse to leukocytter undergrupper være medvirkende i forestillingen [12].
I tillegg til de anerkjente clinicopathological prognostiske markører, nyere studier har fokusert på å identifisere nye markører, som kan være svært reproduserbare, lett oppnåelig, billig og pålitelig. Hematologiske tester er en av de rutinetester utført i kreftpasienter, og det LMR representerer en pålitelig og praktisk biomarkør som gjenspeiler graden av systemisk inflammatorisk respons i NSCLC. LMR kan også være nyttig i regi terapeutisk beslutningsprosesser som regissere adjuvant behandling for pasienter med høy risiko. Samtidig er det mulig at mens prognostisk, kan denne målingen ikke tillater ekskludering eller inkludering av pasienter for slik adjuvant behandling. Dette måtte bli bestemt i fremtidige prospektive kliniske studier.
Konklusjon
I konklusjonen, vi først viste at forbehandling sirkulerende LMR kan betraktes som et nyttig selvstendig prognostisk markør hos pasienter med NSCLC etter fullstendig reseksjon. Dette vil gi en pålitelig og praktisk biomarkør til stratify høy risiko for død hos pasienter med operabel NSCLC.
Takk
Forfatterne ønsker å takke alle medlemmene av teamet vårt.
