Abstract
Bakgrunn
Hoftebrudd er assosiert med økt dødelighet og er en kjent bivirkning av androgen deprivasjon terapi (ADT) for prostatakreft (PCA). Det var vårt mål å vurdere hvordan dødelighet etter hoftebrudd er endret av PCa og ADT.
Metoder
PCa database Sverige (PCBaSe 2.0) er basert på den nasjonale PCa Registeret og inneholder også alder og fylkes matchet PCA- frie menn. Vi valgte alle menn (n = 14 205) som hadde vært innlagt på sykehus med hoftebrudd mellom 2006 og 2010; 2300 menn hadde en tidligere PCa diagnose hvorav 1518 (66%) var på ADT før dato for brudd. Risiko for død ble estimert med kumulativ insidens og standardiserte dødelighetsforhold (SMRs) for å gjøre sammenligninger med hele PCa befolkningen og den generelle befolkningen.
Resultater
Akkumulert sammarbeids indikerte at det var en høyere risiko dødsfall etter et hoftebrudd for PCA menn på ADT enn for PCA menn ikke på ADT eller PCA-frie menn, spesielt i det første året. De SMRs viste at PCA menn på ADT med et hoftebrudd var 2,44 ganger større sannsynlighet for å dø enn sammenligningen kohort av alle PCA menn (95% KI: 2,29 til 2,60). Denne risikoen ble spesielt økt i løpet av den første måneden (5,64 (95% KI: 4,16 til 7,48)). I absolutte termer, ble hoftebrudd forbundet med 20 flere dødsfall per 1000 årsverk i PCA menn ikke på ADT, men 30 flere dødsfall per 1000 personår for PCA menn på ADT, sammenlignet med alle PCA menn.
Konklusjon
Hoftebrudd er assosiert med høyere totaldødelighet i PCA menn på ADT enn i PCA menn ikke på ADT eller PCA- frie menn, spesielt i løpet av de første tre månedene.
Citation : Van Hemelrijck M, Garmo H, Michaëlsson K, Thorstenson A, Akre O, Stattin P, et al. (2013) Dødelighet følgende Hip Fracture hos menn med prostatakreft. PLoS ONE 8 (9): e74492. doi: 10,1371 /journal.pone.0074492
Redaktør: Moray Campbell, Roswell Park Cancer Institute, USA
mottatt: 23 april 2013; Godkjent: 01.08.2013; Publisert: 27.09.2013
Copyright: © 2013 Van Hemelrijck et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Funding kom fra Vetenskapsrådet 825-2008-5910, det svenske Rådet for arbeidsliv og velferdsforskning, Stockholm Kreftforeningen, Cancer Research-UK og Västerbotten fylkeskommune. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
androgen deprivasjon terapi (ADT) er standard behandling for metastatisk prostatakreft (PCA), og er også i økende grad brukes etter PSA tilbakefall hos menn som har gjennomgått kurativ behandling og som har en lang levetid [1]. Det er en risiko for bivirkninger etter ADT, inkludert rask tap av beinmineraltetthet oppstår innen de første seks til tolv måneder. Androgener er involvert i stimulering av benvekst gjennom stimulering av sekresjon av veksthormon [1], [2], [3]. I populasjonsbasert Prostate Cancer data Base (PCBaSe) Sverige, menn med PCa behandlet med ADT hadde en høyere risiko for brudd enn PCA menn ikke på ADT [4].
I den generelle befolkningen hoftebrudd er tilknyttet med risiko for dødelighet [5], [6], [7], [8]. En prospektiv studie av menn og kvinner i alderen 60 år og eldre fant at alle med lav traume frakturer var assosiert med økt dødelighet risiko for fem til ti år [9]. En meta-analyse basert på 22 kohort og 17 kasus-kontrollstudier viste at eldre voksne har en fem til åtte ganger økt risiko for total dødelighet i løpet av de første tre månedene etter et hoftebrudd [10].
Noen populasjonsbaserte observasjonsstudier har undersøkt dødeligheten etter hoftebrudd blant menn med PCa [11], [12], [13], [14], [15], [16]. I den siste studien, ved hjelp av seer-Medicare data, menn med benmetastaser og skjelettrelaterte hendelser var 10 ganger større sannsynlighet for å dø enn menn uten bein metastase under en median oppfølging på tre år [16].
etter eksisterende bevis for økt dødelighet etter et hoftebrudd i den generelle befolkningen og økt risiko for hoftebrudd blant PCA menn på ADT, undersøkte vi om å ha PCa og behandling med ADT modifiserer kjent sammenheng mellom hoftebrudd og dødelighet. Dette kan bidra til å identifisere om forebygging av disse hoftebrudd vil resultere i bedre overlevelse for PCA menn på ADT. Vi brukte landsomfattende befolkningsbasert kohort data [17] for å vurdere effekten av PCa og ADT på koblingen mellom hoftebrudd og risiko for død mens man tar hensyn til sykdomsrisiko kategori og komorbiditet.
Metoder
Studier befolkning og datainnsamling
i 2010 ble National Prostate Cancer Register (NPCR) fra Sverige knyttet til en rekke andre populasjonsbaserte registre via bruk av den svenske fødselsnummer [18]. Den resulterende database, PCBaSe Sverige 2.0, inkluderer også en kontroll-serie av menn uten PCa på tidspunktet for prøvetaking. Kontrollene ble matchet etter bostedsfylke og fødselsåret med en indeks saken [18]. Fra 119,777 menn med PCa og deres kontroll serien i PCBaSe 2.0, valgte vi alle mennesker (n = 14 205) som hadde vært innlagt på sykehus med en første hoftebrudd (ICD-10: S720, S721, S722), som er registrert i National Patient Sett [19] mellom 2006 og 2010. til sammen 2300 menn ble tidligere diagnostisert med PCa hvorav 1526 ble behandlet med ADT (blå boksene i figur 1). Androgen deprivasjon terapi før hoftebrudd ble definert av bilateral orchiectomy, som er registrert i den nasjonale pasientregister, eller arkivert resepter for GnRH-agonister i legemiddelet Registeret. Menn som hadde fått primær kurativ behandling og fikk resepter for GnRH agonister for 120 dager, i henhold til de definerte daglige dose, dvs. en neoadjuvant bruk, ikke ble inkludert i studien gruppen. Etter vår forrige artikkel om risiko for benbrudd etter ADT [20], vi gjorde ikke inkludere noen andre typer ADT som GnRH-agonister og orkiektomi ble den vanligste typen av ADT i vår studiepopulasjonen.
Effekten av hip brudd på dødelighet er studert i tre grupper (blå bokser): menn uten PCA PCA menn ikke på ADT, og PCA menn på ADT. Effektene er kvantifisert ved bruk av standardiserte dødelighetsrater (SMRs) slik at alle tre grupper (blå bokser) er i forhold til den svenske mannlige befolkningen (gule piler). For å ta hensyn til effekten av PCa på dødelighet, er de to PCA grupper også i forhold til alle menn diagnostisert med PCA som er registrert i PCBaSe (røde piler).
Hovedeksponeringen i denne studien var hoftebrudd klassifisert som ikke-patologisk, mens viktigste resultatet var død som er registrert i det nasjonale Dødsårsaksregisteret [19]. Vi følger en liste over potensielle confoundere som PCa risikokategori, historie av frakturer, sivil status, og Charlson Comorbidity Index (CCI). Fra NPCR, som startet i 1996 og fanger opp mer enn 96% av alle nydiagnostiserte, biopsi-bekreftet PCas i forhold til den svenske Kreftregisteret [17], har vi detaljert informasjon om tumor egenskaper [17], [21]. Prostatakreft risikokategorier ble definert i henhold til en modifikasjon av National Comprehensive Cancer Network retningslinjer [18], [22]. Informasjon om tidligere brudd samt CCI ble tatt fra National pasientregister [4]. Tidligere frakturer ble gruppert som følger: håndledd (ICD-10: S524-526), overarmen (ICD-10: S422), og virvelsøylen (ICD-10: S22 og 32). CCI ble beregnet for å vurdere byrden samtidig sykdom ved tidspunktet for hoftefraktur og består av 18 grupper av sykdommer med en spesifikk vekt som er tilordnet hver sykdom kategori (1, 2, 3 og 6). Gitt spesiell interesse ved PCA i denne studien, ble PCa ikke inkludert i CCI, men rapporteres separat. Vektene blir deretter summert for å få en samlet poengsum, noe som resulterer i de tre komorbiditet nivåer av indeksen: 0 for ingen komorbiditet, en for mild og 2+ for alvorlig komorbiditet [23]. Informasjon om GnRH agonister ble tatt fra legemiddelet Register, som inkluderer alle resepter utlevert i svenske apotek fra juli 2005 [24]. Også informasjon om bisfosfonater, legemidler som gis for å forhindre bentap og for å behandle osteoporose, ble tatt fra dette registeret. Oppfølging ble definert fra tidspunktet for hoftebrudd før dødstidspunktet, utvandring, eller slutten av studien (31
st desember 2011), avhengig av hva som skjedde først.
Analyse
Siden vi tar sikte på å identifisere om PCa og /eller ADT (potensielle effekten modifier) endre kjent sammenheng mellom hoftebrudd (hovedeksponering) og risiko for død (hoved utfall), alle våre analyser fokusert på følgende tre kohorter: (1) PCA menn på ADT, (2) PCA menn ikke på ADT, og (3) PCA-fri menn (blå boksene i figur 1). Vi representeres grafisk risikoen for død etter hoftebrudd ved hjelp kumulative insidensen for disse tre årskull av interesse.
I tråd med vår forrige analyse på risikoen for brudd hos menn med PCa [4], vi så beregnet standardiserte dødelighetsforhold (SMRs). Det første vi beregnet SMRs ved å sammenligne den observerte risiko for død etter hoftebrudd i (1) PCA menn på ADT, (2) PCA menn ikke på ADT, og (3) PCA-frie menn, med risiko for død i totale svenske mannlige befolkningen (gule piler i figur 1). Disse SMR beregningene tok hensyn til alder (1-års klassene går fra 50 til 100 +) og år for oppfølging (1-årsklasser kommer 2006-2011) og ble gjort for å bekrefte allerede kjent sammenheng mellom hoftebrudd og risiko for døden. Basert på beregninger ved hjelp av formler av Jones og Swerdlow [25], den generelle befolknings prisene forårsake svært lite skjevhet i SMRs [26].
Siden menn med PCa har en ekstra risiko for død gitt sin kreft, vi da beregnet SMRs å sammenligne observert risiko for død etter hoftebrudd i PCA menn med eller uten ADT med risiko for død hos alle menn med PCa i PCBaSe (røde piler i figur 1). Disse SMR beregningene ble matchet på gang siden PCa diagnose (0-3, 3-6, 6-9, 9-12, og 12 + år), alder (5-årsklasser går 50-54, 55-59,. , 85-90, 90+), PCA risikokategori ved diagnosetidspunktet (lav risiko, middels risiko og høy risiko, regionalt metastatisk /lokalt forhånd, fjernmetastaser [18]) og tid siden starten av ADT (orchiectomy: nei, 0 -5, 5-10, 10+ år eller GnRH-agonister: Nei, 0-2, 2-4, 4+ år). De sistnevnte SMRs ble beregnet i et forsøk på å identifisere hvorvidt ble observert virkningene av PCa og /eller ADT på sammenhengen mellom hoftebrudd og dødelighet på grunn av ADT, kreft, eller pasient skrøpelighet. Disse SMRs tok således hensyn til sykdommens alvorlighetsgrad.
Derfor ble SMRs beregnet ved å sammenligne observerte antall dødsfall hos pasienter med hoftebrudd med det forventede antall i bakgrunnen populasjonen [27], [28]. Den 95% CI’er for SMRs ble anslått å anta at de observerte tilfellene hadde en Poisson fordeling hjelp Byar normale tilnærming [29], [30]. Bisfosfat bruk ble ikke brukt i noen av de ovennevnte beregninger som sin resept ikke var vanlig praksis, men i løpet av studieperioden resulterer i mindre enn 4% av våre studiepopulasjonen være på dette stoffet.
Til slutt, for å ta opp hvordan PCa og /eller ADT kan endre sammenhengen mellom hoftebrudd og risiko for død vi også beregnet de absolutte risiko forskjeller i de tre gruppene som er beskrevet ovenfor mens du bruker den svenske mannlige befolkningen som referanse kohort (gule piler i figur 1). Igjen, vi også beregnet den absolutte risikoen for død etter hoftebrudd for PCA menn med og uten ADT mens du bruker alle menn med PCa i PCBaSe som referanse kohort (røde piler i figur 1).
Statistiske analyser ble utført med Statistical Analysis System (SAS) slipper 9.2 (SAS Institute, Cary, NC). Den svenske sentraletiske komité (Dnr Ö 14-2007) og etikkomiteen ved Umeå Universitet (Dnr 07-049M) har godkjent prosjektet.
Resultater
Av alle menn med hoftebrudd, totalt 2300 tidligere ble diagnostisert med PCa hvorav 1518 (66%) var på ADT. Detaljerte beskrivende statistikk over studiepopulasjonen er vist i tabell 1. Bisfosfonater ble tatt med om lag 3% av menn med PCa ikke på ADT og 4% av menn med PCa på ADT (tabell 1).
den samlede forekomsten tall (figur 2) indikerte at det var en høyere risiko for død etter hoftebrudd, spesielt i det første året, for PCA menn på ADT enn for PCA menn ikke på ADT eller PCA- frie menn. Forskjellen i dødelighet mellom de tre kohortene var sterkest blant menn i alderen 50-74 år, og ble svakere med økende alder, med nesten ingen forskjell mellom gruppene for menn i alderen . 90
SMRs sammenligne risiko for død for PCA menn med og uten ADT samt PCA- frie menn som opplevde et hoftebrudd til den svenske mannlige befolkningen (gule piler i figur 1) indikerte en høyere risiko for generelle døden for PCA menn på ADT (4,49 (95 % KI: 4,20 til 4,78)) enn for PCA menn ikke på ADT (3,18 (95% KI: 2,85 til 3,53)) eller PCA-frie menn (2,88 (95% KI: 2,81 til 2,96) (Resultater ikke vist) The. relaterte absolutte risikoen for disse sammenligningene viste at den absolutte risikoen forskjellen mellom PCA menn på ADT med og uten et hoftebrudd var 40 per 1000 årsverk, mens et hoftebrudd ville føre til ytterligere 20 dødsfall per 1000 personår blant PCA menn ikke på ADT eller PCA-fri menn (resultater ikke vist).
Disse resultatene indikerer en økt risiko for død etter hoftebrudd i hver årsklasse studert, men siden PCa selv er assosiert med økt risiko for død, det var nødvendig for å gjøre om de ovennevnte analysene hvor PCA menn med og uten ADT ble sammenlignet med hele PCa populasjonen (tabell 2; Røde pilene på figur 1). Totalt var SMR var 2,44 (95% KI: 2,29 til 2,60) for PCA menn på ADT og 2,97 (95% KI: 2,66 til 3,30) for PCA menn ikke på ADT. Men innen den første måneden etter hoftebrudd SMR var 5,64 (95% KI: 4,16 til 7,48) og 5,53 (95% KI: 2,76 til 9,89) for menn med og uten ADT, henholdsvis. Siden disse er relative sammenligninger og de på ADT har også mer alvorlig sykdom, den absolutte risikoen forskjellene er mer klinisk relevant (tabell 2). Et lårhalsbrudd vil føre til ytterligere 20 dødsfall per 1000 personår blant PCA menn ikke på ADT, men ytterligere 30 dødsfall per 1000 personår blant PCA menn på ADT (tabell 2), sammenlignet med den totale PCa befolkningen.
Diskusjoner
Så vidt vi vet, er dette den største studie på risiko for død etter hoftebrudd hos menn med PCa. En hoftebrudd var assosiert med en ekstra 30 dødsfall per 1000 personår blant PCA menn på androgen deprivasjon terapi (ADT) og en ekstra 20 dødsfall per 1000 personår blant PCA menn ikke på ADT, sammenlignet med den totale PCa befolkningen.
Vi forsøkte å vurdere hvordan PCa og /eller ADT påvirke kjent sammenheng mellom hoftebrudd og risiko for død. For det første, vår studie bekrefter den tidligere vist økning i dødsfall etter et hoftebrudd for alle mennesker, uavhengig av PCA diagnose [7]. Både den absolutte risikoen forskjeller og SMRs sammenligne PCA menn med den svenske mannlige befolkningen viste en tilsvarende risiko for død etter hoftebrudd for PCA-frie menn og PCA menn ikke på ADT.
Den absolutte risiko og absolutt risiko forskjellene var størst for PCA menn på ADT. Dermed vil det største antall ekstra tilfeller av dødsfall etter et hoftebrudd være i PCA menn på ADT. Imidlertid er denne studien en observasjonsstudie, slik at vi ikke kan greie om økt dødelighet blant PCA menn på ADT skyldes ADT per se eller fremskreden kreft behandlet av ADT. Det er mulig at et hoftebrudd følgende ADT er bare et tegn på begynnende end-stadium sykdommen. Videre kan frakturer også være et resultat av skrøpelighet ikke er relatert til PCa og være en proxy for andre kroniske sykdommer, [5], [7], [16]. Det er også mulig at rehabilitering etter hoftebrudd er vanskeligere for menn med PCa på ADT enn for menn med PCa ikke på ADT eller PCA- frie menn, slik at et hoftebrudd er en sterkere markør for generell svakhet i denne populasjonen.
de landsomfattende befolkningsbaserte koblingsbare helsevesenet registre gjort oss i stand til å vurdere risikoen for dødelighet etter hoftebrudd med enestående presisjon. PCBaSe 2.0 omfatter nesten 110 000 tilfeller av PCa diagnostisert siden 1996, som representerer mer enn 96% av alle nye tilfeller registrert i det svenske Kreftregisteret i samme periode [18]. For disse pasientene har vi informasjon om kreft kjennetegn ved diagnosetidspunktet, innledende behandling, sosioøkonomisk status og komorbiditet. Den samme informasjon om hoftebrudd og død var tilgjengelig for hele bakgrunnen befolkningen, som resulterte dermed i evnen til å utføre beregninger SMR. Den skjevhet i SMRs grunn til å bruke generelle befolkningsrater, som inkluderte menn med PCA å anslå forventet antall døde ble funnet å være av liten effekt [26], [28]. Påvirkningen av behandlingen valg på resultatene bør være mindre siden PCa risikokategori ble justert for. Uavhengig av det ovennevnte kan det være noen rester skjevhet som ikke kan gjøres rede for. I den foreliggende studien mangler vi informasjon om livsstilsrelaterte faktorer som røykevaner eller BMI.
Konklusjoner
Våre funn tyder på at hoftebrudd er assosiert med høyere totaldødelighet i PCA menn på ADT enn i PCA menn ikke på ADT eller PCA- frie menn. Risikoen var spesielt høy i løpet av de første månedene etter hoftebrudd. PCA menn ikke på ADT og PCA- frie menn hadde tilsvarende økning i risiko for å dø etter et hoftebrudd. Disse resultatene er av klinisk betydning som de peker mot behovet for forsiktig forvaltning av PCa pasient på ADT når de presenterer med et hoftebrudd og spørsmålet om disse hoftebrudd kan eller bør forebygges eller behandles med et rehabiliteringsprogram som tar disse økte risikoen i kontoen
Takk
Dette prosjektet ble gjort mulig av den kontinuerlige arbeidet i National Prostate Cancer Register of Sweden (NPCR Swe) styringsgruppe. Pär Stattin formann, Anders Widmark, Lars Egevad, Magnus Törnblom, Stefan Carlsson, jan Adolfsson, Anna Bill-Axelson, Ove Andreen, Mats Lambe, Erik Holmberg, David Robinson, Bill Pettersson, Jonas Hugosson, jan-Erik Damber, Maria Nygren, Ola Bratt, og Göran Ahlgren.
