Abstract
Mål
Mange studier har indikert den prognostiske og clinicopathological verdien av aldehyd dehydrogenase 1 (ALDH1) i tykktarmskreft (CRC) pasienter fortsatt kontroversielt. Dermed har vi utført denne studien er å avklare forholdet mellom høy ALDH1 uttrykk i barnekonvensjonen og dens innvirkning på overlevelse og clinicopathological funksjoner.
Metoder
Publikasjoner for relevante studier i Pubmed, Cochrane Library, Embase, og China National Knowledge Infrastructure (CNKI) med april 2015 ble identifisert. Kun artikler som beskriver ALDH1 antigen med immunhistokjemi i CRC ble inkludert. Programvaren RevMan 5.1 ble brukt til å analysere resultatene, inkludert fem års total overlevelse (OS), sykdomsfri overlevelse (DFS) og clinicopathological funksjoner.
Resultater
9 studier med 1203 pasienter tilfredsstiller kriteriene ble inkludert. Den generelle hyppigheten av høy ALDH1 uttrykk var 46,5% ved immunhistokjemisk farging. Høy ALDH1 uttrykk som en selvstendig prognostisk faktor var signifikant assosiert med 5-års OS og DFS (OR = 0,42, 95% KI: 0,26 til 0,68, P = 0,0004; OR = 0,38, 95% KI: 0,24 til 0,59, P 0,0001, henholdsvis). Høy ALDH1 ekspresjon var sterkt korrelert med tumor (T) trinn (T3 + T4 vs. T1 + T2; OR = 2,16, 95% CI: 1,09 til 4,28, P = 0,03), lymfeknute (N) trinn (N1 + N2 vs. N0 ELLER = 1,8; 95% KI: 1,17 til 2,79, P = 0,008), og tumor differensiering (G3 vs G1 + G2, OR = 1,88; 95% CI: 01.07 til 03.30, P = 0,03). Men høy ALDH1 uttrykk var ikke signifikant korrelert med pasientens alder ( 60 år gammel vs. 60 år gammel, OR = 1,11, 95% KI: 0,63 til 1,94, P = 0,72).
konklusjoner
Høy ALDH1 uttrykk indikerer en dårlig prognose i CRC pasienter. Videre korrelerer høyt ALDH1 uttrykk med T scenen, N scenen, og tumor differensiering, men ikke med alderen
Citation. Chen J, Xia Q, Jiang B, Chang W, Yuan W, Ma Z, et al. (2015) prognostisk verdi av Cancer Stem Cell Marker ALDH1 uttrykk på tykktarmskreft: en systematisk oversikt og meta-analyse. PLoS ONE 10 (12): e0145164. doi: 10,1371 /journal.pone.0145164
Redaktør: Hiromu Suzuki, Sapporo Medical University, JAPAN
mottatt: 27 juni 2015; Godkjent: 30 november 2015; Publisert: 18.12.2015
Copyright: © 2015 Chen et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter filer
Finansiering:. Denne studien ble støttet av Nature Science Foundation of China National (nr 81470789). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
tykktarms~~POS=TRUNC kreft~~POS=HEADCOMP (CRC) er den tredje vanligste gastrointestinale svulster, selv om diagnostisering og behandling av CRC er i sterk bedring, prognosen for pasienter med CRC forblir fattige [1]. I tillegg høy forekomst av tilbakefall, metastasering, og stoffet motstand er kritiske problemer i CRC pasienter med omfattende behandling. I dag er mange studier som viser at kreft stamceller (cscs), et sjeldent sub-populasjon kreftceller som finnes i forskjellige cancertyper slik som brystcancer, lungecancer, og CRC, kan være relatert til de ovennevnte problemer [2]. Flere CSC markører er blitt identifisert i CRC og kan føre til dårlige resultater av CRC [3,4]. Nylig er ALDH1 en av antatte CSC markør i CRC.
ALDH1-genet er lokalisert på kromosom 12 (12q24.2) og uttrykker en type avgifte enzym, noe som bidrar til oksidasjon av intracellulære aldehyder [5] . ALDH1 gir resistens mot alkylerende kjemoterapeutiske midler og beskytter mot oksidativ skade ved katalysering av irreversible oksidering av cellulære aldehyder [6]. ALDH1 er involvert i metabolismen av retinaldehyde til retinsyre, et signalmolekyl som bidrar til cellulær differensiering og proliferasjon [7]. ALDH1-positive celler med CSC egenskaper, slik som differensiering, selvfornyelse og tumorigenisitet, har en høyere kapasitet i xenotransplantasjon og kjemoradioterapi motstand og korrelerer med en dårlig prognose av brystkreft [8]. I tillegg har ALDH1 aktivitet blitt vist å identifisere CSC-lignende celler i hode og hals neoplasme [9]. ALDH1 synes å være en biologisk markør som kan brukes for å isolere den CSC befolkningen i tumorer ble oppnådd fra pasienter med kreft i bukspyttkjertelen eller CRC [7,10]. Videre ALDH1 virker som en promoter som induserer epitelial-mesenkymale overgang (EMT) i kreftceller [11]. EMT fremmer epiteliale kreftceller til å få stemness og korrelerer med tumorinvasjon og metastase [12]. I de senere år har mange studier har rapportert at ALDH1 uttrykk korrelerer med dårlig klinisk prognose i lunge, prostata, bukspyttkjertel og mage kreft, samt i CRC [2,13]. Men blant mange uavhengige studier, den prognostiske verdien av ALDH1 for CRC fortsatt kontroversielt. Mange studier har rapportert at ALDH1 er en uavhengig prognostisk markør knyttet til clinicopathological funksjoner og dårlig OS i CRC [14,15]. Likevel, noen studier tyder på at ALDH1 ikke er relatert til tumor stadium eller pasientens alder [16]. Dermed ble dette systematisk gjennomgang utført for å vurdere sammenhengen mellom ALDH1 uttrykk og OS, DFS samt clinicopathological funksjonene CRC.
Metoder
Søkestrategi
Alle publikasjoner var identifisert i følgende elektroniske databaser: Cochrane Library, PubMed, EMBASE, og Kina CNKI frem til april 2015. søke~~POS=TRUNC inkluderte «ALDH1», eller «aldehyd dehydrogenase 1» med «tykktarmskreft», «endetarmskreft,» eller «colorectal kreft». Artikler og referanselister fra de aktuelle artiklene ble også siktet for å identifisere flere relevante studier. Først vi utelatt de urelaterte studier gjennom nøye surfer på tittel og sammendrag av hver publikasjon. Bare studier som oppdaget uttrykk for ALDH1 ved immunhistokjemisk farging i CRC ble inkludert. Deretter ble den fullstendige teksten til de gjenværende potensielle publikasjoner anmeldt for å sjekke om de oppfylte utvalgskriteriene.
Utvalgskriteriene
De studiene som vurderte sammenhengen mellom ALDH1 uttrykk og prognosen for CRC var inkludert. Kriteriene for inklusjon var som følger: 1. Diagnose av CRC ble påvist av histopatologiske metoder; 2. publikasjoner med fullstendige definere ALDH1-high uttrykk ved immunhistokjemi; 3. evaluering av sammenhengen mellom ALDH1 uttrykk, 5-årig OS /DFS rate, eller clinicopathological funksjoner; 4. publikasjoner med tilstrekkelige data for å beregne odds ratio (OR) av den effektive indeksen; 5. studier som originale forskningsartikler som ble publisert på engelsk eller kinesisk. Eksklusjonskriteriene var som følger: 1. litteratur anmeldelser, kommentarer, brev eller dupliseres publikasjoner; 2. ingen tilstrekkelige data for å estimere OR og 95% KI; eller 3. hele teksten kunne ikke hentes.
For å kontrollere denne meta-analysen, vi undersøkte kvaliteten på de inkluderte publikasjonene i henhold til en grundig evaluering system levert av Cochrane Center. Kvalitetsevalueringskriteriene var som følger: 1. studiepopulasjonen og landet ble klart definert; 2. studiedesign og resultatevaluering ble klart definert; 3. evalueringsmetode og cutoff for ALDH1 uttrykk ble klart definert; og 4. en tilstrekkelig oppfølging tid ble oppnådd.
Data utvinning
To profesjonelle lesere uavhengig hentet relevante data fra tekster, tabeller og figurer. Eventuelle uenigheter i datauttrekk ble løst gjennom diskusjon mellom tre forfattere. Følgende data ble samlet: forfatter, utgitt i år, landet av deltagerne, antall pasienter, aldersfordeling, kjønnsfordeling, påvisningsmetoden, grenseverdi på ALDH1 uttrykk, frekvensen av høy ALDH1 uttrykk, clinicopathological funksjoner (T scenen, N scenen og tumor differensiering), oppfølgingstid, 5-årig OS /DFS rate. Siden noen publikasjoner som tilbys OS /DFS data ved Kaplan-Meier-kurver, men ikke frekvensen direkte, ble programvaren GetData Graph Digitizer 2,25 brukes til å hente ut data.
Statistisk analyse
Programvare RevMan 5.1 ble brukt for å beregne eller med den tilsvarende 95% CI ,. Den heterogenitet blant inkluderte studiene ble evaluert av Q og jeg
2 tester, og P-verdi 0,1 eller jeg
2 50% indikerte eksistensen av heterogeniteten. En tilfeldig eller fast effekt-modell ble brukt avhengig av heterogenitet analyse. Egger vektet regresjon test og Begg rang korrelasjon test ble brukt for å evaluere publikasjonsskjevhet. En P-verdi 0,05 ble ansett for å være statistisk signifikant.
Resultater
Søkeresultater
I første omgang ble totalt 125 publikasjoner søkte i henhold til søkestrategi beskrevet ovenfor. Deretter ble 104 publikasjoner ekskludert fordi studiene ikke ble utført på mennesker, ikke var originale studier (f.eks gjennomgang, brev), eller var ikke CRC-relaterte studier etter surfing titler og sammendrag. Til slutt ble 12 publikasjoner ekskludert på grunn av mangel på clinicopathological data eller OS /DFS hastighet ved å lese hele teksten. Derfor ble totalt 9 publikasjoner (8 på engelsk og 1 i kinesisk) med 1203 pasienter inkludert. Alle disse studiene evaluert sammenhengen mellom ALDH1 uttrykk og prognosen av CRC ved immunhistokjemi (fig 1).
Ni studier med 1203 pasienter ble inkludert i denne meta-analysen. Alle disse studiene undersøkte forholdet mellom uttrykk for ALDH1 og prognosen for CRC ved immunhistokjemi.
Studie egenskaper
Hovedtrekkene i de ni inkluderte studiene er oppsummert i tabell 1 . totalt 1203 pasienter med en median på 98 (område: 21-309) ble inkludert. Seks publikasjoner stammer fra Asia (fire fra Kina, to fra Korea), to fra amerikanske land (en fra USA, en fra Brasil), og en fra Europa (Nederland). Den 5-årige OS ble undersøkt i fire studier, og DFS hastigheten ble analysert i fem studier av Kaplan-Meier metoden. Fem studier rapporterte sammenhengen mellom ALDH1 uttrykk og clinicopathological funksjoner. T scenen ble evaluert i fem studier; en median på 35,7% (område: 10,4 til 54,7%) av pasientene var trinn T1 /2, mens den andre 64,3% (område: 45,3 til 89,6%) av pasientene var stadium T3 /4. N scenen og karakteren av svulsten differensiering ble evaluert i fire studier; ca 53,9% (område: 40,8 til 64,3%) av pasientene ble identifisert som lymfeknutemetastase scenen N1 /2, mens 29,2% (område: 6,3 til 41,8%) av pasientene ble identifisert som å ha dårlig differensiert (G3) svulster. I en studie [17], ble 135 pasienter behandlet med radiochemotherapy (RCT) pluss kirurgi, og 74 pasienter ble behandlet med kirurgi bare. I en annen studie [14], 21 pasienter med lokalavansert endetarms adenokarsinom gjennomgikk standardisert neoadjuvant RCT og kvalitet vurdert kurativ TME kirurgi. Videre ble 51 pasienter med midtre og nedre endetarmskreft behandlet med preoperativ RCT [18]. I en tilleggsstudie ble 23 av 231 pasienter identifisert som å ha mucinous adenokarsinom, og alle sakene fikk operasjon eller postoperativ RCT [19]. Median prosent (mer enn 1,6%) av tumorceller med ALDH1 positiv ble anvendt som grenseverdi på ALDH1 ekspresjon i en annen studie, og 76 av 309 pasienter fikk preoperativ neoadjuvant kjemoterapi [16]. Pasientene i de resterende fire studiene ble behandlet med operasjon eller postoperativ RCT, men ikke preoperativ neoadjuvant RCT (tabell 1) [20,21,22,23].
Impact of ALDH1 uttrykk på fem -års OS og DFS av CRC
Fire av de inkluderte studiene vurdert forholdet mellom ALDH1 uttrykk og OS, mens fem studier analysert sammenhengen mellom ALDH1 uttrykk og DFS. Den ELLER verdien ble målt av Software RevMan 5.1. Heterogeniteten analysen var ikke signifikant blant de utvalgte studier, og en fast modell ble brukt til å beregne den samlede OR. Høy ALDH1 uttrykk var signifikant korrelert med en dårlig OS og DFS (fig 2, OR = 0,42, 95% KI: 0,26 til 0,68, P = 0,0004, figur 3, OR = 0,38, 95% KI: 0,24 til 0,59, P henholdsvis 0,0001,). Faktisk er alle de inkluderte studiene konkluderte med at høy ALDH1 uttrykk er et dårlig prognostisk faktor i CRC, med unntak av studie av YEOP Oh
et al
. [18].
Fire inkluderte studier forsket korrelasjonen mellom ALDH1 uttrykk og OS. Høy ALDH1 uttrykk var sterkt korrelert med et dårlig OS (OR = 0,42, 95% KI: 0,26 til 0,68, P 0,0004, fast effekt-modell).
Fem inkluderte studier undersøkte sammenhengen mellom ALDH1 uttrykk og DFS. Høy ALDH1 uttrykk var sterkt korrelert med en dårlig DFS. (OR = 0,38, 95% KI: 0,24 til 0,59, P 0,0001, fast effekt-modell)
Korrelasjonen av ALDH1 uttrykk med clinicopathological funksjoner
Fem inkluderte studiene undersøkte sammenhengen av ALDH1 uttrykk med T scenen. Heterogeniteten testen var signifikant blant de fem studiene, og en tilfeldig effekt-modell ble anvendt for å måle OR. Høy ALDH1 uttrykk var nært korrelert med T scenen (figur 4A, T3 + T4 vs T1 + T2, OR = 2,16, 95% KI: 01.09 til 04.28, P = 0,03). For å eliminere heterogenitet blant de ovennevnte fem inkluderte studiene ble en subgruppe analyse utført. En studie blant vestlige populasjoner ble ekskludert og de fire andre studier blant østlige populasjoner ble utført en subgruppeanalyse. Resultatet viste at heterogeniteten forsvant blant de fire studier, og en fast modell ble brukt til å beregne den samlede OR. Høy ALDH1 uttrykk blant østlige populasjoner ble korrelert med T scenen (figur 4B, T3 + T4 vs T1 + T2, OR = 2,88, 95% KI: 1,59 til 5,21, P = 0,0005)
A: Fem inkluderte studiene undersøkte sammenhengen mellom ALDH1 uttrykk og T scenen. Høy ALDH1 uttrykk var sterkt korrelert med T scenen (T3 + T4 vs T1 + T2, OR = 2,16, 95% KI: 01.09 til 04.28, P = 0,03, tilfeldig effekt-modell). B: En subgruppeanalyse etnisitet blant østlige populasjoner. Høy ALDH1 uttrykk var sterkt korrelert med T scenen (T3 + T4 vs T1 + T2, OR = 2,88, 95% KI: 1,59 til 5,21, P = 0,0005, fast effekt-modell)
I mellomtiden , fire studier undersøkte sammenhengen mellom ALDH1 ekspresjon og N trinnet, så vel som graden av differensiering. Høy ALDH1 uttrykk ble korrelert med en positiv N stadium (N1 /2) og dårlig differensiering (G3), som fører til eller verdier på 1,8 (95% KI: 1,17 til 2,79, P = 0,008, figur 5) og 1,88 (95% KI : 1/7 til 3/30, p = 0,03, figur 6). Men ALDH1 uttrykk var ikke korrelert med pasientens alder (figur 7, OR = 1,11, 95% KI: 0,63 til 1,94, P = 0,72) blant de tre inkluderte studiene
Fire studier undersøkte sammenhengen mellom ALDH1 uttrykk. og N trinnet. Høy ALDH1 uttrykk var også assosiert med en positiv N stadium (N1 /2) (N1 + N2 vs. N0, OR = 1,80, 95% KI: 1,17 til 2,79, P = 0,008, fast effekt-modell).
Fire studier undersøkte sammenhengen mellom ALDH1 uttrykk og graden av differensiering. Høy ALDH1 uttrykk var også assosiert med dårlig differensiering (G3) (G3 vs G1 + G2, OR = 1,88, 95% KI: 01.07 til 03.30, P = 0,03, fast effekt-modell).
tre studier undersøkte sammenhengen mellom ALDH1 uttrykk og alder. Høy ALDH1 uttrykk var ikke assosiert med alder ( 60 år gammel vs. 60 år gammel, OR = 1,11, 95% KI: 0,63 til 1,94, P = 0,72, fast effekt-modell)
Vi utførte også subgruppeanalyse etnisitet (vestlige og østlige populasjoner), tumor plassering (tykktarm og endetarm) blant alle inkluderte studiene. Signifikant sammenheng ble påvist i alle lagdelt analyse (tabell 2). Den subgruppeanalyse Resultatet viste at høy ALDH1 uttrykk i østlige CRC og tykktarmskreftpasienter var korrelert med dårlig OS (OR = 0,29, 95% KI: 0,15 til 0,57, P = 0,0003; OR = 0,33, 95% KI: 0,15 til 0,69, P = 0,003, henholdsvis), T scenen (T3 + T4) (OR = 2,88, 95% KI: 1,59 til 5,21, P = 0,0005; OR = 2,39, 95% KI: 1,19 til 4,80, P = 0,01, henholdsvis), N trinn (N1 /2) (OR = 1,8, 95% CI: 1,17 til 2,79, p = 0,008; OR = 2,14, 95% CI: 1,31 til 3,48, p = 0,002, henholdsvis), som var i samsvar med resultatene utledet fra samlet analyse. Høy ALDH1 uttrykk ble også korrelert med dårlig differensiering i østlige CRC pasienter (OR = 1,88, 95% KI: 01.07 til 03.30, P = 0,03), men ikke i kolon kreftpasienter (OR = 1,57, 95% KI: 0,81 til 3,02, P = 0,18). Høy ALDH1 uttrykk ble korrelert med dårlig DFS i vestlige CRC pasienter (OR = 0,41, 95% KI: 0,24 til 0,71, P = 0,001), men ikke i det østlige CRC pasienter (OR = 0,43, 95% KI: 0,05 til 3,46, P = 0,43).
publiseringsskjevheter
publiseringsskjevheter analyserer blant de inkluderte studiene ble utført ved å kombinere trakt plott av RevMan 5.1 med Begg og Egger tester ved hjelp av Stata programvare. Resultatene indikerte at formen på traktplottene var nesten symmetrisk (figurene 8 og 9). Og alle P-verdier 0,05 i Begg og Egger tester (Tabell 3), henholdsvis. Dermed var det ingen bevis som tyder på en publikasjonsskjevhet i denne studien.
Formen på trakt tomter var nesten symmetrisk, noe som indikerer at det ikke var noe bevis for publikasjonsskjevhet blant de publikasjonene som beskriver 5-års OS rate.
formen på trakt tomter var nesten symmetrisk, noe som indikerer at det ikke var noe bevis for publikasjonsskjevhet blant de publikasjonene som beskriver 5-års DFS rate.
diskusjon
i de siste tiårene, er det antatt at svulster blir vedlikeholdt av sine egne cscs, som er ansvarlig for kreft metastase og tilbakefall [24,25]. Derfor er CSC markører anvendes for å identifisere cscs å studere deres virkning på forekomst og utvikling av svulster [10]. ALDH1 er en av de potensielle CSC markører som har blitt identifisert i de senere år. Denne studien er den første til å systematisk undersøke korrelasjonen av ALDH1 uttrykk med prognosen i CRC. Tidligere studier hovedsakelig fokusert på den prognostiske verdi av ALDH1 i bryst, hode og nakke karsinom pasienter [13] [9].
ALDH1 er en type avgifte enzym, noe som bidrar til oksidasjon av intracellulære aldehyder [26] . Den avgift kapasitet på ALDH1 kan ligge til grunn for den anerkjente lang av cscs ved å beskytte seg mot oksidativ skade [10]. Mange studier har vist at ALDH1 uttrykkes i forskjellig grad i nesten alle cancervev [7,9,13]. I tillegg bryst cscs med høy ALDH1 uttrykk viser en høy tumorigen kapasitet og er i stand til å danne svulster med 20 celler [27].
Emina
et al
. [10] har vist at ALDH1 aktivitet tilføres isolere cscs fra CRC vev, så vel som fra andre karsinomer, inkludert lunge- og brystkreft, og fant at andelen av celler som uttrykte ALDH1 var 3,5 ± 1,0% i CRC. Deres studie viste også at ALDH1-positive befolkningen er en undergruppe av CD133-positive befolkningen. ALDH1 uttrykk var den høyeste i peritumoral krypten cellene, og ALDH1-positive celler ble mer effektivt enn ALDH1-negative celler. Vår studie viste at uttrykket av CSC markører som Lgr5, CD133, og ALDH1 ble økt i sfæriske celler med stilk-lignende egenskaper fra DLD-1 celler [28]. Celleproliferasjon og bevegelighet ble redusert når banket ned ALDH1 av siRNA. Tvert imot, høy ekspresjon av ALDH1 øket celleproliferasjon, motstand mot kjemoterapeutiske midler, og tumorigenesis [29].
Selv om mange studier har rapportert sammenhengen mellom ALDH1 ekspresjon og resultatene av CRC-pasienter, prognostisk betydning ALDH1 for CRC fortsatt kontroversielt. I denne studier ALDH1 ut til å ha en median uttrykk hastighet på 46,5% (område: 18,2 til 76,5%) ved immunhistokjemi i CRC-pasienter. Mange studier har indikert at ALDH1-høy ekspresjon er relatert til dårlige resultater, særlig i bryst- og prostatakreft [30,31,32]. Motsatt har det vist seg at lav uttrykk for ALDH1 angir et dårlig utfall i bukspyttkjertelkreft [33]. Konklusjoner om forholdet mellom ALDH1 og CRC er også forskjellige.
ALDH1 uttrykk for stadium III endetarmskreft viser en mer aggressiv funksjon og kan stratifisert i ulike overlevelsesgrupper [18]. Det er også blitt foreslått at ALDH1 er en prognostisk indikator for rektale kreftpasienter i trinn II-III etter behandling med RCT [14]. Uttrykket av ALDH1 er høyere i stadium III-IV colorectal adenokarsinomer [21]. En studie med 98 pasienter har vist at ALDH1-høy ekspresjon ble signifikant assosiert med TNM stadium, svulst klasse, lymfeknutemetastase, og overlevelsestiden [20]. I tillegg er ALDH1 ansett for å være en verdifull markør for å forutsi den biologiske atferd og utvikling av CRC metastasering. Men pasienter med høyt ALDH1 uttrykk viste et dårlig resultat og CD133 uttrykk ble korrelert med lymfeknute status, men ALDH1 var ikke [21]. I mellomtiden, ALDH1 ekspresjon tyder på en dårlig prognose og kjemoterapi motstand i node-negative rektale kreftpasienter [17]. Videre ALDH1 har vært sterkt assosiert med OS, men ikke med alder, rase, klasse, eller antall lymfeknutemetastaser [34]. Men en annen studie funnet at det ikke er noen sammenheng mellom ALDH1 ekspresjon og overlevelsestiden [35]. Tilsvarende vil en studie av Lugli viste at ALDH1-høy ekspresjon hastigheten var 23,3%, og at det var knyttet til tumoren karakter, men ikke til forskjeller i overlevelsestid [36]. Dermed er videre studier er nødvendig for å trekke en klar konklusjon.
Den aktuelle meta-analyse viste at høyt ALDH1 uttrykk som en selvstendig prognostisk faktor var signifikant assosiert med OS og DFS priser, T scenen, N scenen, og svulst differensiering, men ikke med alderen til pasienten. Disse resultatene er i overensstemmelse med tidligere studier [20,21]. ALDH1 som et CSC markør øker kapasiteten av celleproliferasjon og invasjon; derfor er ALDH1-positive pasienter forbundet med større dybde av invasjon, lymfeknutemetastase og dårlig differensiering, noe som kan gjenspeile den biologiske oppførsel av tumorer.
I mellomtiden, har vi funnet at ekspresjonen av ALDH1 er ustabil og varierer mellom ulike populasjoner. Men det er uklart hvor stabil uttrykk for CSC markører er og hvordan de påvirkes av noen komplisert mekanisme. Det er allment antatt at forskjellene i ALDH1 uttrykk og prognose eksisterer i CRC mellom vestlige og østlige populasjoner [13]. I vår studie var det 537 pasienter fra østlige land og 666 pasienter fra vestlige land. I tillegg uttrykket frekvensen av ALDH1 blant de vestlige befolkninger var høyere enn blant de østlige populasjoner (P 0,00001), som var 52,4% (349/666) og 39,1% (210/537), henholdsvis. Vår studie viste at høy ALDH1 uttrykk ble korrelert med dårlig OS i østlige CRC pasienter og med dårlig DFS i vestlige CRC pasienter. Dette kan være en mulig faktor som fører til ulike utfall blant vestlige og østlige CRC populasjoner.
uttrykk for ALDH1 kan være oppregulert etter neoadjuvant RCT. For eksempel, YEOP Oh
et al
. [18] har rapportert at høy uttrykk for ALDH1 var 20,4% før neoadjuvant terapi og 41,2% etter neoadjuvant RCT. De forklart at denne forskjellen kan være relatert til medikamentresistens aktiviteten av ALDH1-positive celler. ALDH1 kan også være oppregulert på grunn av betennelse eller hypoksi. En annen studie har vist at ALDH1-høy ekspresjon økes ved inflammatorisk tarmsykdom (IBD), noe som indikerer en viktig rolle for cscs i progresjon til CRC hos pasienter med IBD [37].
Videre ALDH1 som CSC betegnes vanligvis som samtidig uttrykte med andre CSC markører (f.eks CD24, CD44, og CD133) samt anti-apoptotiske molekyler BCL-2 og ABCG2 [38-39]. I tillegg kan kombinasjonen av disse markørene gir et bedre utvalg av cscs [40]. For eksempel har kombinere ALDH1, EpCAM, og survivin som sterke prognostiske faktorer for overlevelse er undersøkt i CRC [16]. Derfor bør den foreslåtte bio-markør kombinasjonen bli ytterligere undersøkt for å søke i kliniske settinger.
Det er imidlertid noen begrensninger i denne studien. For det første antallet inkluderte studier og saks prøver i hver studie er relativ liten, noe som kan redusere styrken og nøyaktigheten av undergruppeanalyse. For det andre, cutoff verdiene av høy ALDH1 uttrykk med immunhistokjemi er annerledes blant de inkluderte studiene, fra 1,3% til 50% av positivt fargede celler. I tillegg kan de forskjeller i cutoff verdier bidrar til den observerte heterogenitet. Således standardverdi avskjæringen og samlende påvisningsmetode for å klassifisere nivået av ALDH1 uttrykk som «høy» eller «lav» er nødvendig. Til slutt, CRC pasienter ble behandlet og undersøkt på forskjellige tider og fikk ulike behandlinger.
Den potensielle publikasjonsskjevhet er uunngåelig. Vi må vurdere det faktum at studier med positive resultater er lett akseptert, mens studier med negative resultater blir ofte avvist. Selv om vi hadde prøvd å samle alle relevante data, ble noen data fortsatt savnet. De inngår i vår meta-analyse studiene var begrenset til bare artikler publisert på engelsk eller kinesisk, og tallet var relativt liten. Ved hjelp av enkel metode for å påvise publikasjonsskjevhet vil være begrenset. Derfor kombineres vi forskjellige metoder (trakt plott, Begg og Egger test) for å detektere publikasjonen forspenning for å øke påliteligheten av resultatet. Imidlertid kan den relevante begrensning i denne studien likevel redusere styrken og nøyaktigheten av undergruppeanalyse. Det kan overdrive behandlingseffekt eller intensiteten av risikofaktorer. De ovennevnte begrensningene kan delvis påvirke betydningen av ALDH1 uttrykk i overlevelse og clinicopathological analyser. Derfor blir større prospektive studier er nødvendig for å validere resultatene.
I sammendraget, indikerer dette meta-analyse som ALDH1 som CSC markør er en viktig prediktor for et dårlig resultat og CRC progresjon. Våre resultater tyder på at høye ALDH1 ekspresjon er korrelert med clinicopathological trekk ved CRC, slik som T stadium, N scene, og tumor differensiering, men ikke med alderen til pasienten. Videre er ALDH1 en faktor assosiert med redusert overlevelse. Dermed er videre studier av ALDH1 og dens potensielle rolle som CSC markør for CRC prognose nødvendig.
Hjelpemiddel Informasjon
S1 PRISMA sjekkliste. PRISMA Sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0145164.s001 plakater (DOC)
S1 Table. Kjennetegn på de inkluderte studiene
doi:. 10,1371 /journal.pone.0145164.s002 plakater (DOC)
S2 Table. Undergruppeanalyse av studiene rapporterer den prognostiske verdien av ALDH1 uttrykk på OS /DFS /T scene /N scene /Differensiering /Age of CRC
doi:. 10,1371 /journal.pone.0145164.s003 plakater (DOC)
S3 Table. Publikasjonsskjevhet analyser blant inkluderte studiene
doi:. 10,1371 /journal.pone.0145164.s004 plakater (DOC)
Takk
Vi takker Dr. Song Tong og Dr. Miao Yu for deres konstruktive forslag og Medjaden Bioscience Limited (Hong Kong, Kina) for korrekturlesing dette manuskriptet.
