Abstract
Lymphotoxin-alfa (LTA) er en pro-inflammatorisk cytokin som spiller en viktig rolle i inflammatorisk og immunologisk respons. Tallrike studier har vist
LTA
polymorfismer som risikofaktorer for kreft, men resultatene forblir usikker. Målet med den foreliggende meta-analyser er å etablere foreninger mellom kreft og fire
LTA
varianter (rs1041981, rs2239704, rs2229094 og rs746868). I alt 30 case-control studier med 58,649 deltakere ble inkludert i de gjeldende metaanalyser. Våre resultater viste signifikant sammenheng med økt kreftrisiko for rs1041981 (odd ratio (OR) = 1,15, 99% konfidensiell intervall (KI) = 01.07 til 01.25, P 0,0001, jeg
2 = 12,2%), rs2239704 (OR = 1,08, 99% CI = 01.01 til 01.16, P = 0,021, jeg
2 = 0,0%) og rs2229094 (OR = 1,28, 99% CI = 1,09 til 1,50, P = 0,003, jeg
2 = 0,0 %). Ingen bevis ble funnet for sammenhengen mellom rs746868 og kreftrisiko (OR = 1,01, 99% CI = 0,93 til 1,10, P = 0,771, jeg
2 = 0,0%). Undergruppe meta-analyse antydet at rs2239704 var sannsynlig å øke risikoen for hematologisk malignitet (OR = 1,10, 99% CI = 01.01 til 01.20, P = 0,023, jeg
2 = 0,0%), og rs2229094 var bestemt for den økte risiko for adenokarsinom (OR = 1,33, 99% CI = 1,11 til 1,59, P = 0,002, jeg
2 = 0,0%). I konklusjonen, våre metaanalyser antydet at
LTA
rs1041981, rs2239704 og rs2229094 polymorfismer bidratt til økt risiko for kreft. Fremtidige funksjonelle studier var nødvendig for å avklare mekanistiske rollene til de tre variantene i kreftrisiko
Citation. Huang Y, Yu X, Wang L, Zhou S, Sun J, Feng N et al. (2013) Fire genetisk polymorfisme av Lymphotoxin-Alpha Gene og kreftrisiko: en systematisk oversikt og meta-analyse. PLoS ONE 8 (12): e82519. doi: 10,1371 /journal.pone.0082519
Redaktør: Anil Kumar, University of Missouri-Kansas City, USA
mottatt: 18. august 2013, Godkjent: 24 oktober 2013; Publisert: 12.12.2013
Copyright: © 2013 Huang et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Forskningen ble støttet med tilskudd fra Natural Science Foundation National of China (31100919), Foundation i Zhejiang-provinsen (LR13H020003), Medisin og helse vitenskap og teknologi prosjekter i Zhejiang-provinsen (2010KYB094, 2013KYB233), KC Natural Science Wong Magna Fund i Ningbo University, Ningbo sosial utvikling forskningsprosjekter (2011C50028, 2012C50027, 2012C50032), og Scientific Innovasjon Team Project of Ningbo (2011B82014) og Avansert viktige vitenskapelige og teknologiske programmer av Ningbo (2011C51005). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
med den høye forekomsten og dødeligheten har kreft blitt en av de viktigste årsakene til sykelighet og dødelighet på verdensbasis [1]. Det finnes over 200 forskjellige kjente kreft hos mennesker, og mekanismene for kreft patogenesen er fortsatt uklar [2]. Store epidemiologiske og kliniske studier har vist at inflammasjon kan være forbundet med utviklingen av kreft [3,4]. Økende bevis tyder på at predisposisjon for cancer er forbundet med cytokiner [5,6], slik som tumor-nekrose-faktorer (TNF) [7,8].
Lymfotoksin-alfa (LTA) er et proinflammatorisk cytokin som tilhører til TNF-familien som spiller en viktig rolle i den inflammatoriske og immunologiske respons [9]. LTA er et produkt av stimulerte T-celler [10,11], og den kan bidra til å kommunisere lymfocytter og stromale celler og deretter med å utløse cytotoksiske effekter på kreftceller [9,12].
LTA
gen befinner seg på den 6p21.3 som havner i klasse III-regionen av hovedhistokompatibilitetskompleks (MHC) locus [13]. Genetiske varianter av inflammasjonsrelaterte gener er vist til å endre både regulering av den inflammatoriske respons og modulering av følsomhet overfor stråling-indusert vevsskade normalt [14].
LTA
gen polymorfismer er vist å være assosiert med inflammatorisk og immunmodulerende sykdommer, inkludert kreft [15,16]. Foreningen er betydelig mellom
LTA
polymorfismer og kreft, inkludert mage [15] og bryst [17] kreft hos asiater, tykktarmskreft [18] i tyskerne, og Non-Hodgkin lymfom (NHL) i europeere [19- 21]. Men avvik forbli for foreningen av
LTA
polymorfismer med kreft i ulike etniske grupper [15,16,22-24]
Fire
LTA
polymorfismer (rs1041981.: Thr26Asn, rs2239704, rs2229094: Cys13Arg; rs746868) har blitt grundig undersøkt som potensiell risikofaktor for kreft. Disse mutasjonene kan utøve mulig forskriftsregulering på genekspresjon og nivået av cytokin produksjon [25,26]. Enkelt nucleic polymorfisme (SNP) rs1041981 (Thr26Asn) [27] er forbundet med den transkripsjonelle regulering av LTA, som kan aktivere lymfocyttene og indusere apoptose [27]. SNP rs2239704 kan modulere både LTA nivåer og påfølgende betennelsesreaksjon for patogener [28]. SNP rs746868 er vist å være i høy koblingsulikevekt (LD) med rs1041981 (r
2 0.8) [29]. SNPs rs746868 og rs2239704 er betydelige prediktive variabler av LTA proteinproduksjon [28]. Haplotype av SNP rs2229094 er vist å være assosiert med endret LTA uttrykk og økte nivåer av vascular- og autoimmun inflammasjon [30].
sammenslutninger av
LTA
variasjoner med kreftrisiko har vært evaluert av flere case-kontrollstudier [18-20,31-52]. Tidligere studier har antydet at den funksjonelle polymorfisme rs909253 er assosiert med mage [15] og bryst [17] kreft i asiater. Selv om de fire SNPs (rs1041981, rs2239704, rs2229094 og rs746868) er til stede i høy LD med rs909253 [27,28], er inkonsistente resultatene av de fire SNPs og kreftrisiko observert for ulike kreftformer i asiatiske, nordamerikanske og europeiske befolkninger [18 -20,22-24,31-51]. I denne studien, utfører vi en omfattende meta-analyse for å evaluere effekten av de fire funksjonelle SNPs (rs1041981, rs2239704, rs2229094 og rs746868) på kreftrisiko.
Materialer og metoder
Publikasjon søk
litteratur inkludert i analysen ble hentet fra databasene PubMed, Web of Science, og China National Knowledge Infrastructure (CNKI). Søkeordene brukes Medical Subject Headings (MeSH) i det amerikanske National Library of Medicine termer inkludert «
LTA
«, «Lymphotoxin alpha», «TNF-beta», «polymorfisme», og «rs1041981″, » Thr26Asn «,» rs746868 «,» rs2229094 «,» Cys13Arg «eller» rs2239704 «sammenkoblet med» kreft «eller» svulst «. I mellomtiden bør manuskriptene publiseres på kinesisk eller engelsk fram til juli 2013. Hele teksten ble lest for å velge relevant informasjon. De relaterte artiklene i MEDLINE, samt referanselistene i alle hentet studier ble også kontrollert for sitering av andre relevante publikasjoner som ikke ble identifisert i utgangspunktet.
Inklusjonskriterier
Artikler registrert i vår meta -analyses møtte følgende inklusjonskriterier: (1) å vurdere sammenhengen mellom
LTA
polymorfi rs1041981, rs2239704, rs2229094 eller rs746868 og kreftrisiko; (2) case-control studie; (3) resultater med tilstrekkelig publiserte data for å estimere en ELLER med en 95% CI; (4) genotypen fordeling i styrer møtte Hardy-Weinberg likevekt (HWE).
Data utvinning
To etterforskere (YH og XY) uavhengig hentet ut data fra alle kvalifisert publikasjoner basis på valg kriteriene nevnt ovenfor. Eventuelle uenigheter ble etablert av diskusjonen til en enighet ble nådd. Hvis det var en rekke publikasjoner fra samme studiegruppen, ble den mest komplette og siste resultatene ut. Nyttig informasjon samlet inn fra hver studie omfatter den første forfatterens etternavn, årstall, land, etnisk befolkning, kilde til kontrollgrupper (population- eller sykehusbasert), krefttype, total utvalgsstørrelse, genotyping metode og antall genotypefordeling i tilfeller og kontroller.
Statistiske analyser
ORS og 99% CI’er i kasus-kontrollstudier ble benyttet for å vurdere sammenhengen mellom
LTA
polymorfismer og kreftrisiko. De sammenslåtte Ors ble utført under additiv, dominerende og recessive modeller. Z-testen ble anvendt for å beregne betydningen av sammenslåtte OR. Avgang av HWE for genotype distribusjon i kontrollene ble analysert av Arlequin programmet (versjon 3.5) [53]. Meta-analyser ble utført ved hjelp av omtale Manger og Stata (versjon 11.0, Stata Corporation, College Station, TX) [54]. En chi-kvadrat basert Q-statistikken test ble beregnet for heterogene studier i meta-analyse [55,56]. Inkonsekvensen indeks (I
2 statistikken) ble undersøkt for å bedømme heterogenitet mellom studiene [56]. En I
2 50% foreslått en betydelig heterogenitet i den meta-analyse. Random-effekt [57] eller fast-effekt [55,58] modeller ble brukt til, meta-analyse med betydelig heterogenitet (I
2 50%) eller den med minimal til moderat heterogenitet (I
2 0,05 ble ansett som statistisk signifikant.
Resultater
Litteratur flyt
Som vist i figur 1, den litteratursøk identifiserte totalt 248 potensielt relevante poster. Etter å ha lest tittel eller abstrakt, 50 studier om foreningen for de fire
LTA
polymorfismer og kreftrisiko ble ansett for følgende trinn. Totalt 16 artikler ble ekskludert for utilstrekkelig genotyping informasjon, eller uegnet prøver eller andre
LTA
polymorfisme, eller dupliseres studier. Til slutt, vi samlet 24 artikler [18-20,31-52] (inkludert 30 studiepoeng etapper) med fokus på forholdet mellom rs1041981, rs2239704, rs2229094 eller rs746868 polymorfismer med kreftrisiko.
Studie egenskaper
Kjennetegn på registrerte studier ble oppsummert i tabell 1. blant de 24 utvalgte studier, 8 artikler [18,20,31,34,35,39,48,52] (inkludert 11 etapper med 7,483 tilfeller og 11,938 kontroller ) fokuserte på sammenhengen mellom rs1041981 og kreft. Totalt 10 studier [19,33,36,38,40,41,43,46,47], rapporterte foreningen av kreft med rs2239704 inkludert 13 etapper blant 6,049 tilfeller og 7,621 kontroller. Og 5 studier (inkludert 9 etapper) [19,31,46,51,52] blant 7,133 tilfeller og 10,305 kontroller evaluert bidrag rs2229094 til risikoen for kreft. Det var 7 artikler (herunder 3,487 tilfeller og 4,633 kontroller) [32,37,42,44-46,49] involvert med sammenhengen mellom rs746868 og kreft. Alle postene ble samlet inn fra engelske publikasjoner. Det var 7 asiatiske studier, 9 europeiske studier, og 14 nordamerikanske studier. De fleste av de krefttypene var adenokarsinom og hematologisk malignitet inkludert mage [31,34,42,45,46,49], bryst [32,51,52], lunge [31], prostata [38,44], og livmorhalskreft [35,39,48], kolorektal adenom [18,37], Non-Hodgkin lymfom (NHL) [19,20,33,36,40,47], kronisk lymfatisk leukemi (KLL) [43] og Testikkel Germ Cell svulster (TGCT) [41]. De 30 utvalgte studiene i meta-analysen inkluderte 13 studier med sykehus-baserte kontroller, 17 studier med populasjonsbaserte kontroller. Kontrollene ble først og fremst befolknings-baserte seg matchet for etnisitet, alder, kjønn eller studere region.
Førsteforfatter (år)
Case /kontroll
Cancer typen
Bestander
SNP
Source av kontroll
matchende
Takei K (2008) 570 /581ACAsianrs2229094, rs1041981HBEthnicity, studere regionTakei K (2008) 159 /581ACAsianrs2229094, rs1041981HBEthnicity, studere regionTakei K (2008) 177 /581ACAsianrs2229094, rs1041981HBEthnicity, studere regionMahajan R (2008) 301 /415ACEuropeanrs2229094, rs2239704, rs746868PBAge, kjønn, studere region, ethnicityWang SS (2009) 990 /827HMNorth Americanrs2229094, rs2239704PBEthnicity, frequencyWang SS (2009) 434 /515HMNorth Americanrs2229094, rs2239704PBEthnicity, frequencyWang SS (2009) 518 /462HMNorth Americanrs2229094, rs2239704PBEthnicity, frequencyAbbas S (2010) 3136 /5477ACEuropeanrs2229094, rs1041981PBAge, studere region, ethnicityMadeleine MM (2011) 848 /866ACNorth Americanrs2229094PBAge, ethnicityWang SS (2006) 1029 /842HMNorth Americanrs2239704PBAge, genderLan Q (2006) 417 /499HMNorth Americanrs2239704PBAge, etnisitet, residenceLiu X (2006) 822 /861ACNorth Americanrs2239704PBAge, etnisitet, dato for blod collectionPurdue MP (2007) 210 /602OC
bNorth Americanrs2239704PBAge, kjønn, etnisitet, dato for collectionPurdue MP (2007) 296 /602OC
bNorth Americanrs2239704PBAge, kjønn, etnisitet, dato for collectionPurdue MP (2007) 352 /463HMEuropeanrs2239704HBAge, kjønn, residenceCerhan JR (2008) 441 /474HMNorth Americanrs2239704HBAge, kjønn, residenceJacobs EJ (2008) 453 /1184ACNorth Americanrs2239704, rs746868HBAge, etnisitet, dato for blod collectionEnnas MG (2008) 38 /112HMEuropeanrs2239704PBAge, genderLee SG (2004) 328 /253ACAsianrs1041981PBGender, studere regionNiwa Y (2005) 44 /320ACAsianrs1041981HBGender, studere regionNiwa Y (2005) 87 /320SC
bAsianrs1041981HBGender, studere regionNiwa Y (2007) 110 /220ACAsianrs1041981HBAge, genderAissani B (2009) 135 /140HMNorth Americanrs1041981HBCD4 + teller, varigheten av HIV infectionCastro FA (2009) 951 /1707SC
bEuropeanrs1041981PBAge, etnisitet, studere regionSainz J (2012) 1760 /1727ACEuropeanrs1041981PBAge, kjønn, studere regionGunter MJ (2006) 219 /205ACNorth Americanrs746868HBAge, kjønn, etnisitet, studere regionGaudet MM (2007) 1622 /1288ACNorth Americanrs746868PBAge, residenceGarcia-Gonzalez (2007) 404 /404ACEuropeanrs746868HBAge, kjønn, etnisitet, residenceCrusius JB (2008) 428 /1124ACEuropeanrs746868PBAge, kjønn, bosted, dato for collectionGarcía-González (2009) 57 /24ACEuropeanrs746868HBEthnicity, studere regionTable 1. Kjennetegn på studier som inngår i meta-analyser
a
en. PB, Befolkning basert; HB, Hospital basert; AC: Adenocarcinoma; HM: Hematologisk malignitet; SC: Squamous karsinom; OC: Andre cancerb: De to studier av plateepitel karsinom er alle livmorhalskreft; de to studier av andre kreft er testikkelkreft bakterie celle svulster (TGCT) inkludert seminom og ingen seminom. CSV ned CSV
Som vist i tabell 2, ble genotypen fordeling av de fire SNP og genotyping metode av de innsamlede studiene hentes nøye. Genotype distribusjoner av fire polymorfismer i alle kontrollene møtte HWE (P 0,05).
SNP
Førsteforfatter (år)
sak (AA /Aa /aa)
Control (AA /Aa /aa)
HWE
Genotyping
rs2229094 Takei K (2008) 374/179 /17396/172 /130.30Melting kurven (TT /TC /CC) Takei K (2008) 98/52 /9396/172 /130.30Melting kurve Takei K (2008) 110/58/9396/172 /130.30Melting kurve Mahajan R (2008) 206/74 /21247/150 /180.48TaqManWang SS (2009) 530/387 /73433/333 /610.86TaqManWang SS ( 2009) 231/167/36269/209 /370.74TaqManWang SS (2009) 282/179 /39276/160 /260.69TaqManAbbas S (2010) 1686/1199 /2512965/2153 /3590.23MassArrayMadeleine MM (2011) 444/329/75475 /334 /570.93SNPlex rs2239704Wang SS (2006) 421/446 /162332/370 /1400.05TaqMan (CC /AC /AA) Lan Q (2006) 165/189 /63186/226 /870.23TaqManLiu X (2006) 285/537351/510 0.05TaqManPurdue MP (2007) 82/99 /29221/290 /910.86TaqManPurdue MP (2007) 89/154/53221/290 /910.86TaqManPurdue MP (2007) 138/168 /46162/229 /720.63TaqManCerhan JR (2008) 169 /217/55170 /225 /790.78TaqManEnnas MG (2008) 14/17/736/53 /230.70TaqManMahajan R (2008) 85/138/76105/223 /850.12TaqManWang SS (2009) 357/373 /132284/311 /1160.06TaqManWang SS (2009) 143/152/51162/189 /740.15TaqManWang SS (2009) 197/229 /58153/214 /660.62TaqManrs1041981 Lee SG (2004) 109/156/6374/132 /470.44PCR-sekvensering (CC /AC /AA) Niwa Y (2005) 17/23 /4107/165 /480.25AmpliTaq GoldNiwa Y (2005) 43/36 /8107/165 /480.25AmpliTaq GoldNiwa Y (2007) 51/43 /1671/114 /350.40AmpliTaq GoldTakei K ( 2008) 211/280/87195/304 /890.11Melting kurve Takei K (2008) 73/71 /20195/304 /890.11Melting kurve Takei K (2008) 74/73 /32195/304 /890.11Melting kurve Aissani B (2009) 50/63/2271/61 /80.39BeadArrayCastro FA (2009) 341/456/154557/813 /3370.20MassArrayAbbas S (2010) 1498/1317 /3322481/2399 /6070.47MassArraySainz J (2012) 833/729 /198794/760 /1730.69KASPar Assayrs746868Gunter MJ (2006) 85/107/2776/102 /270.46TaqMan (GG /GC /CC) Gaudet MM (2007) 576/769 /277446/621 /2210.86AmpFlSTRGarcia-Gonzalez (2007) 135/194/75142 /191 /710.48TaqManMahajan R (2008) 83/143/74108/220 /840.16TaqManCrusius JB (2008) 151/205 /72398/545 /1810.85TaqManGarcía-González (2009) 19/26/129/10 /50.67RFLPTable 2. Distribusjon av de fire SNPs genotyper mellom kreft og kontrollgruppen inkludert i meta-analyser
c
c. resultatene av Jacobs EJ et al (2008) er ikke oppført i tabellen fordi de bare viste A allelfrekvens . Studiet av Liu X et al (2006) viser kun antall CC /CA + AA. CSV Last ned CSV
Meta-analyse av rs1041981
De viktigste resultatene fra meta-analyse for rs1041981 polymorfisme ble presentert i tabell 3. Ingen heterogenitet eksisterte i de involverte studiene (jeg
2 = 16,0% , P = 0,29). Sammendraget effekt eller var 1.10 for G-allelet (99% KI = 01.04 til 01.16, P = 0,001, figur 2). Subgruppe analyse antydet at rs1041981 økte risikoen for flere typer kreft, slik som adenokarsinom (OR = 1,07, 99% CI = 01.01 til 01.14, P = 0,030, jeg
2 = 0,08%), squamous karsinom (OR = 1,19 , 99% CI = 1,03 til 1,37, P = 0,018, jeg
2 = 46,0%), hematologisk malignitet (OR = 1,73, 99% CI = 1,08 til 2,77, P = 0,023). Den signifikant sammenheng ble også funnet i flere populasjoner inkludert asiater (OR = 1,18, 99% CI = 1,04 til 1,34, P = 0,010, jeg
2 = 0,0%) og europeere (OR = 1,07, 99% CI = 1.00- 1.14, P = 0,047, jeg
2 = 0,0%). I tillegg kilden analysen viste positiv sammenheng både i sykehus-baserte gruppen (OR = 1,24, 99% CI = 1,09 til 1,42, P = 0,001, jeg
2 = 0,0%) og populasjonsbasert gruppe (OR = 1,07 , 99% CI = 1,00 til 1,14, P = 0,042, jeg
2 = 0,0%, Tabell 3).
variabler
Additiv modell
Dominant modell
Recessiv modell
N
P, OR (99% CI)
P
(Q-test), jeg
2
P, OR ( 99% KI)
P
(Q-test), jeg
2
P, OR (99% CI)
P
(Q-test), jeg
2
Total110.001, 1,10 (01.04 til 01.16) 0,29, 16,0% 0,0001, 1,15 (01.07 til 01.25) 0,33, 12,2% 0,035, 1,13 (01.01 til 01.27) 0,76, 0,0% Cancer typen adenokarsinom 80,030, 1.07 (01.01 til 01.14) 0,69, 0,08% 0,003, 1,14 (01.04 til 01.24) 0,43, 0,0% 0,246, 1,08 (0,95 til 1,23) 0.99, 0.0% Squamous carcinoma20.018, 1,19 (1,03 til 1,37) 0,17, 46,0% 0,061, 1,21 (0,99 til 1,49) 0,12, 58,3% 0,053, 1,30 (1,00 til 1,69) 0,56, 0,0% Hematologisk malignancy10.023, 1,73 (1,08 til 2,77) NA0.083, 1,75 (0,93 til 3,29) NA0.040, 3,21 (1,05 -9,80) NAPopulationAsian70.010, 1,18 (1,04 til 1,34) 0.64, 0.0% 0,0001, 1,39 (1,16 til 1,66) 0,35, 11,4% 0,357, 1,12 (0,88 til 1,43) 0,93, 0,0% Nord American10.023, 1,73 ( 1,08 til 2,77) NA0.083, 1,75 (0,93 til 3,29) NA0.040, 3,21 (1,05 til 9,80) NAEuropean30.047, 1,07 (1,00 til 1,14) 0,38, 0,0% 0,035, 1,10 (01.01 til 01.20) 0,84, 0,0% 0,096, 1,12 (0,98 til 1,28) 0,52, 0,0% Kilde av controlHospital based70.001, 1,24 (1,09 til 1,42) 0,44, 0,0% 0,0001, 1,45 (1,20 til 1,74) 0,68, 0,0% 0,121, 1,23 (0,95 til 1,60 ) 0,61, 0,0% Befolkning based40.042, 1,07 (1,00 til 1,14) 0,58, 0,0% 0,027, 1,10 (01.01 til 01.20) 0,92, 0,0% 0,114, 1,11 (0,98 til 1,26) 0,66, 0,0% Tabell 3. Meta-analyse av rs1041981 hoteller, NA. ikke aktuelt for heterogenitet test. CSV Last ned CSV
Meta-analyse resultat av rs2239704
Figur 3 viste skogen tomten for rs2239704 stratifisert etter krefttype. Betydelig økt kreftrisiko ble funnet i G versus En modell basert på studiene (OR = 1,08, 99% CI = 01.01 til 01.16, P = 0,021, jeg
2 = 0,0%, tabell 4). I undergruppen meta-analyse av krefttype, ble rs2239704-G observert med positiv assosiasjon med hematologisk malignitet (OR = 1,10, 99% CI = 01.01 til 01.20, P = 0,023, jeg
2 = 0,0%, tabell 4 ). Betydelige sammenslutninger av rs2239704 med hematologiske malignitet kreft ble også funnet i nordamerikanske populasjoner (OR = 1,09, 99% CI = 01.01 til 01.17, P = 0,025, jeg
2 = 2,7%) og i befolkningen basert konsern (OR = 1,08, 99% CI = 1,00 til 1,17, P = 0,044, jeg
2 = 2,2%, tabell 4).
variabler
Additiv modell
Dominant modellen
Recessiv modell
N
P, OR (99% CI)
P
(Q-test), jeg
2
P, OR (99% CI)
P
(Q-test), jeg
2
P, OR (99% CI)
P
(Q-test) jeg
2
Total130.021, 1,08 (01.01 til 01.16) 0,60, 0,0% 0,019, 1,11 (01.02 til 01.21) 0,76, 0,0% 0,027, 1,12 (01.01 til 01.24) 0,70, 0,0% Cancer typen Hematologisk malignancy80.023, 1.10 (01.01 til 01.20) 0,99, 0,0% 0,072, 1,12 (0,99 til 1,26) 0.99, 0.0% 0,051, 1,17 (1,00 til 1,38) 0.99, 0.0% Adenocarcinoma 30,132 1,10 (0,97 til 1,25) 0.11, 55,1% 0,036, 1,16 (1,01 til 1,34) 0,25, 27,6% 0,135, 1,11 (0,97 til 1,28) 0.05, 65,8% Andre cancer20.440, 0,93 (0,76 til 1,13) 0,18, 44,7% 0,414, 0,89 (0,67 til 1,18) 0,18, 45,1 % 0,691, 0,93 (0,63 til 1,35) 0,44, 0,0% PopulationNorth American100.025, 1,09 (01.01 til 01.17) 0,41, 2,7% 0,039, 1,10 (1,00 til 1,21) 0,53, 0,0% 0,015, 1,14 (01.03 til 01.27) 0,75, 0,0% European30.532, 1,06 (0,88 til 1,28) 0.64, 0.0% 0.214, 1,19 (0,90 til 1,57) 0.99, 0.0% 0,727, 0,94 (0,68 til 1,31) 0,38, 0,0% Kilde av controlHospital based30.257, 1,08 (0,94 -1,24) 0,61, 0,0% 0,444, 1,07 (0,90 til 1,26) 0,72, 0,0% 0,386, 1,09 (0,90 til 1,31) 0,44, 0,0% Befolkning based100.044, 1,08 (1,00 til 1,17) 0,42, 2,2% 0,022, 1,13 ( 01.02 til 01.24) 0,60, 0,0% 0,038, 1,14 (01.01 til 01.28) 0,61, 0,0% Tabell 4. Meta-analyse av rs2239704.
CSV ned CSV
Meta-analyse resultat av rs2229094
de viktigste samlede data for rs2229094 polymorfisme ble oppført i tabell 5. for de samlede data fra de inkluderte 9 studiepoeng etapper, ble signifikant sammenheng av rs2229094 polymorfisme med kreftrisiko vist på figur 4 (OR = 1,28, 99% CI = 1,09 til 1,50, P = 0,003, jeg
2 = 0,0%). I ytterligere analyse, ble signifikant økt risiko observert i adenokarsinom (OR = 1,33, 99% CI = 1,11 til 1,59, P = 0,002, jeg
2 = 0,0%). I stratifisert analyse av befolkningen, ble sterk sammenslutning av rs2229094 med adenokarsinom kreft funnet i asiater (OR = 1,92, 99% CI = 1,04 til 3,57, P = 0,038, jeg
2 = 0,0%) og europeere (OR = 1,26 , 99% CI = 1,02 til 1,56, P = 0,029, jeg
2 = 0,0%). Videre undergruppeanalyse i recessive modell, statistisk foreninger ble presentert både sykehusbasert (OR = 1,92, 99% CI = 1,04 til 3,57, P = 0,038, jeg
2 = 0,0%) og populasjonsbaserte grupper (OR = 1,24, 99% CI = 1,05 til 1,46, P = 0,010, jeg
2 = 0,0%, tabell 5).
variabler
Additiv modell
Dominant modell
Recessiv modell
N
P, OR (99% CI)
P
(Q-test), jeg
2
P, OR (99 % KI)
P
(Q-test), jeg
2
P, OR (99% CI)
P
(Q-test), jeg
2
Total90.076, 1,06 (0,99 til 1,13) 0,55, 0,0% 0,476, 1,03 (0,95 til 1,12) 0,46, 0,0% 0,003, 1,28 (1,09 til 1,50) 0,82, 0,0% Cancer typen adenokarsinom 60,064, 1,07 (1.00- 1,15) 0,37, 7,0% 0,415, 1,04 (0,95 til 1,14) 0,25, 24,8% 0,002, 1,33 (1,11 til 1,59) 0,70, 0,0% Hematologisk malignancy30.762, 1,06 (0,99 til 1,13) 0,57, 0,0% 0,996, 1,00 (0,85 -1,18) 0,64, 0,0% 0,456, 1,13 (0,82 til 1,57) 0,70, 0,0% PopulationAsian30.041, 1,23 (1,01 til 1,50) 0,65, 0,0% 0,104, 1,21 (0,96 til 1,52) 0,79 0,0% 0,038, 1,92 (1.04- 3,57) 0,82, 0,0% European20.457, 1,03 (0,95 til 1,13) 0,19, 42,4% 0,868, 0,99 (0,89 til 1,11) 0,06, 71,4% 0,029, 1,26 (1,02 til 1,56) 0,52, 0,0% North American40.347, 1,06 (0,94 til 1,18) 0,62, 0,0% 0,645, 1,03 (0,90 til 1,19) 0,71, 0,0% 0,168, 1,21 (0,92 til 1,58) 0,76, 0,0% Kilde av controlHospital based30.041, 1,23 (1,01 til 1,50) 0,65, 0,0% 0,104, 1,21 (0,96 til 1,52) 0,79 0,0% 0,038, 1,92 (1,04 til 3,57) 0,63, 0,0% Befolkning based60.244, 1,04 (0,97 til 1,12) 0,61, 0,0% 0,877, 1,01 (0,92 til 1,10) 0,40, 1,9% 0,010, 1,24 (1,05 til 1,46) 0,90, 0,0% Tabell 5. Meta-analyse av rs2229094.
CSV ned CSV
Meta-analyse resultat av rs746868
Det var ingen tegn på Sammenhengen mellom rs746868 og kreftrisiko (OR = 1,01, 99% CI = 0,93 til 1,10, P = 0,771, jeg
2 = 0,0%, Tabell S1). Alternative genetiske modeller og undergruppen meta-analyser viste ingen signifikante resultater (tabell S1).
Sensitivitetsanalyser og publikasjonsskjevhet
sensitivitetsanalyser ble utført ved å ekskludere hver studie. Den statistiske signifikans av resultatene ble ikke endret (data ikke vist). Egger befolkning skjevhet tomten indikerte ingen visuell publikasjonsskjevhet i meta-analyse (Figur 5, P = 0,084 for rs1041981; P = 0,602 for rs2239704; P = 0,433 for rs2229094; P = 0,343 for rs746868).
Diskusjoner
i systematisk oversikt og meta-analyse, vi analysere 30 case-control studier blant 58,649 deltakerne å bekrefte sammenhengen mellom de fire SNPs og kreftrisiko. Våre funn tyder på at rs1041981, rs2239704 og rs2229094 er i stand til å øke kreftrisiko ved signifikant sammenheng resultater under ulike genetiske modeller. Ingen bevis er funnet for sammenhengen mellom rs746868 og kreftrisiko.
I undergruppe meta-analyser stratifisert etter krefttype, viser våre resultater at rs2239704 og rs2229094 vil trolig øke risikoen for hematologisk malignitet og adenokarsinom, henholdsvis. Hematologisk malignitet er en kreft med ukontrollert proliferasjon av klonale B-celler, T-celle eller NK-celle ved forskjellige stadier av maturations [60]. Adenokarsinom kan oppstå i mange vev i kroppen, inkludert mage, bryst, pankreas, tykktarm og så videre [61]. Både adenokarsinom og hematologisk malignitet er multi-faktorielle sykdommer med komplekse samspillet av genetiske og miljømessige faktorer [62]. Samler bevis har rapportert at genetiske variasjoner i immungener er mottakelighet loci for hematologisk malignitet [47,63].
LTA
rs2239704 polymorfisme er den viktigste prediktor for LTA produksjon i humane B-celler [28]. Adenocarcinoma er den vanligste histologiske type kreft.
LTA
varianter er vist å være assosiert med kreftrisiko under ulike genetiske modeller. Disse genetiske modellene består av additiv (per variant allel vs. vanlig allel), dominerende (variant allel bærere vs. homozygote for det felles allelet) og recessive (homozygote for den varianten allelet vs. alle andre) genetiske modeller [64,65].
LTA
rs1041981 er forbundet med en betydelig lavere nærvær av japanske hann lungekreft under dominerende modellen (CA + AA versus CC) [28];
LTA
rs909253 er forbundet med høy risiko for asiatiske magekreft i heterozygote sammenligning (GA versus AA) [15];
LTA
rs2009658 er vist å være forbundet med betydelig forhøyet risiko for brystkreft blant kaukasiske kvinner i alderen 45-64 år under additive modellen (C versus G) [51]. Våre resultater viste at
LTA
rs1041981 og rs2239704 polymorfismer ble korrelert med kreft i tre genetiske modeller, noe som tyder på en additiv effekt for disse to polymorfismer på risikoen for kreft. I motsetning til dette ble rs2229094 forbundet med risiko for adenokarsinom i recessive modellen, noe som tyder på en mangel av bidrag til heterozygote til risikoen for adenokarsinom. Resultatene kan delvis tilskrives forskjellige
LTA
polymorfismer som spiller ulike roller i ulike kreftformer og ulike populasjoner. I tillegg kan de ulike svulstene hos mennesker bli generert av spesielle kreftfremkallende mekanismer som ville føre til flere tilkoblinger med en samme genetiske locus [66].
Vår undergruppe meta-analyser av etnisitet finne at rs1041981 viser en negativ sammenheng med kreft i asiater under recessive modell. SNP rs2239704 viser positiv sammenheng i nord-amerikanerne, men ikke europeere. I tillegg er rs2229094 assosiert med kreft i asiater, men ikke i Nord-amerikanere eller europeere. Dette kan forklares med de ulike genotype og allelfrekvenser av disse SNPs hos personer med ulike kliniske karakteristika, geografiske fordelinger og etnisk herkomst. Derfor kunne vi ikke utelukke at de negative assosiasjonene i europeere eller nordamerikanere kan skyldes en mangel på strøm. Derfor bør matchende kriterier og utvalgsskjevhet og stadier av kreft bli vurdert i fremtiden case-kontrollstudier. Stor utvalgsstørrelse og ulike populasjoner studie ville få mer troverdig resultat i fremtiden.
I denne studien har vi samlet en rekke parametere (inkludert krefttype, befolkning, kilde av kontroll, genotyping metode, og matchende tilstand) for å gi pålitelig resultat i meta-analyser. Vi krever at genotypefordeling i kontrollene møtte HWE (P 0,05). Vi utfører også undergruppe meta-analyser av innsamlede parametere for å redusere potensialet lagdeling blant de involverte case-kontrollstudier. Det er imidlertid noen begrensninger i vår meta-analyse bør nevnes. For det første, våre metaanalyser kombinere genetiske studier fra ulike kreftformer som kan introdusere dramatiske lagdelinger i meta-analyser, selv om vi har kontrollert flere parametere. Dernest kan Resultatene våre ikke fortelle den sanne årsaks variant av kreftrisiko fra de tre betydelige SNPs (rs1041981, rs2239704, rs2229094) siden de er i høy LD. Videre er det mulig at den sanne kausale variant kan være annen variant i høy LD med dem. Future etterforskning for mekanistiske rollene dem er nødvendig. For det tredje, det er bare noen få studier i de afrikanske populasjoner. Future studie i afrikanske populasjoner som trengs for å bli utført i en stor størrelse kohort å undersøke om de negative resultatene av undergruppe meta-analyse i de afrikanske populasjoner skyldes en mangel på strøm eller genetisk heterogenitet.
I sammendraget, samlede data for dagens analyser tyder på at tre
LTA
varianter (rs1041981, rs2239704 og rs2229094) i betydelig grad kan øke risikoen for kreft. Videre godt designede studier i lys av disse variantene for å utforske sine mekanistiske roller i patogenesen av kreft.
Hjelpemiddel Informasjon
Sjekkliste S1.
PRISMA sjekkliste.
doi: 10,1371 /journal.pone.0082519.s001 plakater (DOC)
Tabell S1.
Meta-analyse av rs746868.
doi: 10,1371 /journal.pone.0082519.s002 plakater (docx)
