Abstract
Bakgrunn
Nyere studier har vist at MIR-155 spille en positiv rolle i utviklingen av carcinoma. Denne meta-analysen forsøkte å identifisere rollen MIR-155 i overlevelse av ikke-småcellet lungekreft pasienter.
Metodikk
Kvalifiserte studier ble identifisert gjennom søk i databaser. Relevante data ble hentet fra hver kvalifisert studie for å vurdere sammenhengen mellom Mir-155 uttrykk og overlevelse i lungekarsinom pasienter. Fareforhold (timer) og 95% konfidensintervall (CIS) av pasientenes utfall i forhold til Mir-155 ble beregnet. Totalt 6 studier ble inkludert for denne meta-analyse. For total overlevelse (OS), tilbakefall overlevelse (RFS), sykdomsfri overlevelse (DFS), og kreftspesifikk overlevelse (CSS), de kombinerte timer og 95% CI’er var ikke statistisk signifikant. I tillegg, i Asia og Amerika undergrupper, større uttrykk nivåer av MIR-155 var knyttet til dårlig prognose for lungekreft (HR 1,71 95%
CI
: 1,22 til 2,40,
P
= 0,002, HR 2,35 95%
CI
: 1,42 til 3,89
P
= 0,001), mens ingen signifikant sammenheng var til stede i et Europa undergruppe (HR 0,75 95%
CI
: 0,27 -2,10,
P
= 0,587).
Konklusjoner
Disse resultatene tyder på at Mir-155 uttrykk ikke er signifikant relatert til ikke-småcellet lungekreft pasienter med unntak av pasienter fra asiatisk og Amerika
Citation. Wang F, Zhou J, Zhang Y, Wang Y, Cheng L, Bai Y, et al. (2015) Verdien av mikroRNA-155 som en prognostisk faktor for overlevelse i ikke-småcellet lungekreft: A Meta-Analysis. PLoS ONE 10 (8): e0136889. doi: 10,1371 /journal.pone.0136889
Redaktør: Hiromu Suzuki, Sapporo Medical University, JAPAN
mottatt: 7 mai 2015; Godkjent: 09.08.2015; Publisert: 31 august 2015
Copyright: © 2015 Wang et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter filer
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av NSFC (Science Foundation of China Natural) (81360351), oppstart Fund for Doctor of Zunyi Medical University og Institutt for Science og teknologi i Guizhou-provinsen (Grant No. Qian Ke Han SY [2013] 3003). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Lungekreft er fortsatt et stort folkehelseproblem over hele verden, og fortsetter å være blant de vanligste årsakene til kreft dødsfall hos menn og hos kvinner. I 2015 er nye lungekreft tilfeller ventes å stå for 13% og 14% av kreftdødsfall hos kvinner og menn, henholdsvis. De vanligste årsakene til kreft død er kreft i lungene og bronkiene [1]. Ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) står for mer enn 85% av lungekrefttilfellene [2]. Omtrent 60% av NSCLCs er i livets sluttfase. Omfattende behandlinger, inkludert kirurgi, cellegift og strålebehandling, er anvendt ved lungekreft behandling, men behandlingseffekter er fortsatt mindre enn tilfredsstillende. Median total overlevelse for pasienter med NSCLC som behandles med førstelinje kjemoterapi varierer fra syv til tolv måneder [3]. Andre- og tredjelinje chemotherapies har blitt brukt til å øke overlevelsen. Omfattende regimer tatt med alle aktuelle behandling har vært brukt til behandling NSCLC; Men pasientenes overlevelse forbli unencouraging [4]. Selv om lengre kjemoterapi varighet øke progresjonsfri overlevelse (PFS), har de hatt beskjedne effekter på OS [5]. Til tross for effekten av EGFR-tyrosinkinase-inhibitorer (TKI), pasienter med EGFR-mutant lungekreft hvert utvikle resistens mot EGFR TKI [6]. Derfor må vi raskt å identifisere effektive behandlingsmetoder og effektive terapeutiske mål for NSCLC. MicroRNAs (Mirs) er en klasse av korte, evolusjonært konserverte, endogene, små ikke-kodende RNA som er rettet mot protein-kodende mRNA ved post-transkripsjonelle nivå og føre til mål-mRNA degradering eller translasjonsbevegelse inhibering [7]. Mirs har vært innblandet i kontrollen av mange grunnleggende cellulære og fysiologiske prosesser [8]. Videre har mange observasjoner tyder på at microRNAs kan være i stand til å gi en innovativ tilnærming til behandling av NSCLC [9-11]. Det har blitt foreslått at microRNAs kan være biomarkører for kreftbehandling. En av disse microRNAs betegnes microRNA155 (MIR-155) hadde blitt foreslått å være nært knyttet til utviklingen av tykktarmskreft, brystkreft og leverkreft etter levertransplantasjon [12-14]. MiR-155 gjorde forutsi dårlig overlevelse hos pasienter med en rekke forskjellige karsinomer, men med ingen statistisk signifikant i lungekreft sub-gruppe [15]. På grunn av fremveksten av medikamentresistens på lungekreft behandling i dag, utforskning av en ny terapeutisk retning er overhengende. Mange studier har rapportert om MIR-155, som kan tjene som en biomarkør for prognoser. En samlet analyse av de tilgjengelige studier knyttet til Mir-155 hos pasienter med avansert NSCLC ble utført, og en systematisk oversikt og meta-analyse ble utført for å vurdere den prognostiske verdien av MIR-155. Også denne studien gitt grunnlag for en ny behandlingsstedet for senere forskning retning. Dessuten flere artikler inkludert i denne anmeldelsen nevnt at lymfeknutemetastaser er relatert til Mir-155 uttrykk.
Materialer og metoder
Denne studien ble utført etter retningslinjene i den foretrukne Reporting Varer til Systematisk anmeldelser og Meta-analyser (PRISMA) uttalelse (S3 Table) (https://www.prismastatement.org/statement.htm). Omtale protokollen kan nås på nettstedet https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/med registreringsnummer CRD42014013428.
Metoder
Originale studier som analyserte den prognostiske verdien av MIR-155 i lungekreft ble identifisert av to deltakere (Yu Zhang og Long Cheng) fra PubMed, EMBASE, Web of Science, Cochrane Library, CBM, CNKI og Wan Fang databaser. Forskjeller vedrørende studien inkludering ble løst ved Jianguo Zhou. Studiene ble valgt ved hjelp av følgende søkeord i ulike kombinasjoner: «mikroRNA-155», «miRNA-155», «ir-155», «microRNA155», «miRNA155», «RNA155», «carcinoma», «ikke- småcellet lungekreft «,» lunge svulster «, og» ikke-småcellet lungekreft «. Litteraturen utgitt mellom oktober 2007 og oktober 2014 ble søkt. De relevante referanser for utvalgte studier ble også søke etter flere studier for å inkludere.
Valgmuligheter og datautvinning
Studiene ble valgt og data ble hentet uavhengig av to forfattere (Fei Wang Yi Wang). En tredje person (Jianguo Zhou) løst forskjeller og motsetninger mellom de to forfatterne
inklusjonskriteriene var som følger:. (1) de undersøkte pasientene hadde fått diagnosen lunge karsinom (noe tidspunkt eller histologi); (2) ekspresjon av MIR-155 i vev eller plasma ble detektert; og (3) ble rapportert sammenhenger mellom Mir-155 uttrykk nivåer og kliniske prognoser, f.eks som hazard ratio (HRS), 95%
konfigurasjons Hotell og
P
verdier. Eksklusjonskriteriene var følgende: (1) studier knyttet til sammenhengen mellom Mir-155 uttrykk og prognose som ikke inkluderer overlevelse analyser eller manglet nøkkelinformasjon som hasardratio (HRS) og 95% konfidensintervall (
konfigurasjons
); og (2) anmeldelser og grunnleggende forskning
Data elementene i denne anmeldelsen blant annet følgende:. (1) forfatternes navn, årstall, og nasjonaliteten til studerte befolkningen; (2) at egenskapene av den undersøkte populasjon, inkludert prøvestørrelse, alder, kjønn, tumor karakter, prøvetakingsstedet, tumortype, og histologisk type; (3) MIR-155 uttrykk nivåer og cut-off-verdier; og (4) timer med for forhøyet Mir-155 uttrykk i form av total overlevelse (OS), tilbakefall overlevelse (RFS), kreftspesifikk overlevelse (CSS) og sykdomsfri overlevelse (DFS) med 95% konfidensintervall (
konfigurasjons
) og
P
verdier. Hvis dataene ikke ble gitt visuelt og ble kun levert som Kaplan-Meier-kurver, ble dataene hentet fra de grafiske overlevelse plott, og beregninger av HRS ble deretter utført ved hjelp av en tidligere beskrevet metode. [16]
kvalitetsvurdering
Vi vurderte kvaliteten på alle studiene følger med Newcastle-Ottawa skala (NOS) for kvaliteten på kohortstudier [17]. To etterforskere uavhengig utførte kvalitetsvurderinger. NOS inneholder tre kategorier (seleksjon, sammenlignbarhet, og utfallet) og åtte elementer. I utvalgs og resultatkategorier, fikk en god forskning element én stjerne, og en tilsvarende kategori kunne motta høyst to stjerner. I utvelgelsen del studier som nettopp er beskrevet elementet (dvs. de som er trukket fra samme samfunnet som utsettes kohort med sikre poster og en demonstrasjon på at utfallet av interesse var ikke til stede ved starten av studien) fikk én stjerne. Angå sammenlignbarhet, to elementer (dvs. styrer studie som den viktigste faktoren, og studere kontroller som en tilleggsfaktor) kunne få en stjerne hvis studien var kvalifisert. I utfallet del, ulike elementer (dvs. endepunktene, en oppfølging som var lang nok for utfall å skje, og tilstrekkelig oppfølging av kohorter) kan lokke fram en stjerne hver hvis studie presentert tilsvarende informasjon. Kvalitetsligningsverdier varierte fra 0 til 9 stjerner (S1 Table). Hvert band i figur 1 viser prosentandelen av de seks studier som oppfyller alle disse kvalitetskriteriene.
Hver bandet viser prosentandelen av de seks studier med forskjellig antall stjerner.
statistiske metoder
hazard ratio (timer) og 95% konfidensintervall (CIS) hentet fra berettigede artikler ble kombinert for overlevelse resultater. Dataene ble ekstrahert fra de grafiske overlevelses plott som beskrevet ovenfor. En test av heterogeniteten av de kombinerte HRS ble utført ved hjelp av I-squared-statistikk. Lav, middels og høye nivåer av heterogenitet ble avgrenset av I-squared verdier på 25%, 50% og 75%, henholdsvis [18] Den heterogenitet av de kombinerte HRS ville bli ansett som akseptabel dersom jeg-squared var mindre.; 50% (Cochrane Handbook for systematiske gjennomganger av Intervensjoner versjon 5.1.0, tilgjengelig fra www.cochrane-handbook.org). En fast effekt ble brukt hvis
P
verdien var 0,05 og
P
0,05, førte til anvendelse av en analyse av heterogeniteten av undergruppene. Hvis subgruppeanalyser av flere lignende studier fortsatt avslørt heterogenitet, var en tilfeldig effekt modell som brukes. Publikasjonsskjevhet ble evaluert med en trakt tomt og Egger og Begg dømming indikator test. Alle beregninger ble utført med STATA statistisk programvare versjon 12.0 (Stata Corp., College Station, TX, USA) og Excel programvare 2013.
Resultater
Screening av litteraturen
totalt 298 studier ble identifisert fra databasene. Sekstito var duplikater, og de resterende 236 ble undersøkt videre. Basert på målinger av artikkelen titler og sammendrag og i henhold til inklusjons- og eksklusjonskriterier, ble 28 studier valgt for videre undersøkelser. Av disse 28 kandidatene, ble 5 studier ekskludert for molekylær forskning, ble 10 anmeldelser ekskludert, 6 studier ble ekskludert som sekundærlitteratur, og en ble ekskludert på grunn av manglende timer. Derfor 6 artikler ble til slutt inkludert i meta-analysen. Et flytskjema av studien utvelgelsesprosessen er vist i figur 2.
Kjennetegn på de inkluderte studiene
Hovedtrekkene i de 6 kvalifiserte studiene er oppsummert i S2 tabell. Dataene som samles inn fra de 6 studier som omfattet totalt 1557 deltakerne ble til slutt inkludert i meta-analysen. Alle forskningsartikler var i ferd med NSCLC. Blant artiklene, to brukte snap-frosset vev [19, 20], to brukte formalinfiksert parafin-embedded (FFPE) vev [21, 22], som ble brukt parafin-embedded vev [23], og en brukt plasma [24 ]. Når det gjelder tumorstadier, en studie undersøkte trinn pIIIa og pIIIb [21], to undersøkte trinn I til Illa [23, 24], tre undersøkte trinn I til Illa [19, 20, 22]. I tillegg en studie [23] brukes in situ hybridisering (ISH) for påvisninger, og de resterende brukes QRT-PCR-metoder. Spesielt, var medianen valgt som cut-off-verdien (S2 tabell).
Study utfall
I de inkluderte artiklene, en nær sammenheng mellom MIR-155 og lungekreft prognose ble rapportert. Men HRS og 95% CI’er var ikke gitt eksplisitt i en studie [21]. De HR og 95% konfidensintervall hentet fra de inkluderte studiene ble slått sammen, og de samlede resultatene viste at høye nivåer av uttrykk for MIR-155 ikke kan være relatert til lungekreft prognose. Etter kombinasjon av dataene, ble et høyt nivå av stor heterogenitet observert (I-squared = 78,3%
p
= 0,000); Slik ble en tilfeldig effekt-modell valgt (figur 3A). Den kombinerte HR (95% konfidensintervall) var 1,30 (0,87, 1,95) (
P
= 0,207).
(A) Forrest plott av de inkluderte studiene som vurderte fareforhold av høy MIR-155 uttrykk vs. lav uttrykk. HR (95% KI) med adenokarsinom, plateepitelkarsinom (Tom Dønnem) og i Maryland, Norge, Japan (Motonobu Saito) i sving. (B) Forrest plott av overlevelsesdata rapportert som kreftspesifikk overlevelse (CSS). (C) Forrest plott av overlevelsesdata rapportert som total overlevelse (OS). (D) Forrest plott av overlevelsesdata rapportert som sykdomsfri overlevelse (DFS) og tilbakefall overlevelse (RFS). (E) Forrest plott av overlevelsesdata fra Asia. (F) Forrest plott av overlevelsesdata fra Amerika. (G) Forrest plott av overlevelsesdata fra Europa.
Survival Index
For de studier som evaluerte resultatene av CSS (figur 3B), OS (Fig 3C) og RFS /DFS (figur 3D) i forhold til MIR-155, ble en tilfeldig modell anvendt fordi den heterogeniteten mellom studiene var stor. De kombinerte HR og 95% konfidensintervall var ikke statistisk signifikant (CSS: HR = 1,37, 95%
CI
: 0,68 til 2,74,
P
= 0,381; OS: HR = 1,51, 95 %
CI
: 0,78 til 2,93
P
= 0,219; RFS /DFS: HR = 0,34, 95%
CI
: 0,02 til 6,93,
P
= 0,483).
Subgruppeanalyser
Subgruppeanalyser ble utført i henhold til plasseringene til prøvetaking å utforske årsakene til heterogenitet mellom studiene. De asiatiske og Amerika undergrupper viste lave nivåer av heterogenitet (I-squared,
P
verdier ca 26,1%, 0,245 og 0,0%, 0,956, HR og 95%
CI
1,71 (1,22, 2,40 )
P
= 0,002, 2,35 (1,42, 3,89)
P
= 0,001, henholdsvis) og indikerte at miR155 overekspresjon kan føre til dårlig prognose (fig 3E og 3F). Europa undergruppe utstilt større heterogenitet (I-squared = 81,1%
p
= 0,001), og en tilfeldig effekt-modell ble ansatt. HR og 95% konfidensintervall var 0,75 og 0,27 til 2,10 (
P
= 0,587, fig 3G), henholdsvis.
publiseringsskjevheter
trakt analysen er utført ( fig 4). Begg og Egger tester ble brukt som den primære utfallet indeksene for offentliggjøring. I disse testene,
P
0,05 indikerer tilstedeværelse av publikasjonsskjevhet. Testene avslørte
P
verdier større enn 0,05 (Begg er
P
= 0,835 og Egger er
P
= 0,740) og trakt tomter var nesten symmetrisk indikerte dermed at det ikke var noen betydelig publikasjonsskjevhet.
Sensitivity Analysis
Vi har også utført en sensitivitetsanalyse for å vurdere om forskjellene mellom studiene indusert ustabilitet i meta-analyse eller ikke. Resultatene fra en tilfeldig effekt modell foreslo meta-analysen var stabil (figur 5).
meta-analytisk tilfeldig effekt-estimater (eksponentiell form) ble brukt. Resultatene ble beregnet ved å utelate hver studie i sving.
Diskusjoner
En rekke artikler har rapportert at MIR-155 er nært knyttet til svulster [12, 25-27]. Kreftutvikling kan være assosiert med ekspresjonen av andre små RNA [28, 29], noe som også indikerer at økt ekspresjon av MIR-155 fører til dårlig prognose i lungekreft. I forrige undersøkelse hadde også vist negativ korrelasjon mellom RFS /CSS av NSCLC og MIR-155 [27]. Imidlertid kan konklusjonene fra vår studie være konservativ. I denne meta-analyse, vi analysert seks artikler for å vurdere om lungekreft prognosene er sterkt knyttet til uttrykk for miR155. Studien viste også signifikant sammenheng med NSCLC prognose med høy heterogenitet [28]. Vår studie hadde tatt nylig publiserte artikler for å konsolidere og utførte subgruppeanalyser å utforske årsakene til heterogenitet. Når det gjelder OS, RFS /DFS, og CSS, konsern timer og 95% konfidensintervall var ikke statistisk signifikant, noe som indikerer at høye nivåer av Mir-155 uttrykk ikke nødvendigvis føre til dårlige prognoser i lungekreft. Videre subgruppeanalyser basert på geografi avslørte at når studier fra Asia og Amerika ble kombinert, resultatene var signifikante. Denne nye funn tyder på at overekspresjon MIR-155 er assosiert med dårlig lungekreft prognoser i Asia og Amerika. Men i Europa, disse resultatene var ikke signifikante. Videre har flere studier antydet at lymfeknutemetastase er relatert til Mir-155 uttrykk [3, 6, 7] og indikerte dermed at høye nivåer av Mir-155 uttrykk kan fremme lymfeknutemetastaser.
Unormal speil 155 uttrykk i tumorer har vært forbundet med andre avvikende RNA (f.eks MIR-146b, MIR-223, og lncRNA) i noen studier [30-32]. Det kan være samspill av andre RNA med MIR-155 som forårsaker dårlig prognoser i NSCLC og dermed kan ha forårsaket dette dette utfallet. En tidligere studie undersøkte sammenhengen mellom MIR-155 og lungekreft, og OS-data ble funnet å være ikke-signifikante [33]. Vi inkluderte nylig publiserte studier og utført ytterligere subgruppeanalyser i henhold til land. Fordelingen av de relevante populasjoner kan også være relevant for denne konklusjonen. Dessuten kan de fattige kvaliteter av noen av de inkluderte studiene og det lave antallet kvalifiserte studier ikke kan ignoreres, og disse faktorene kan ha påvirket resultatene av studiene. Prøvetakingssteder benyttes i blant annet studier kan deles inn i plasma og vev. Standardavvikene miRNA uttrykket i disse to prøvetakingssteder er forskjellige, og denne forskjellen kan ha bidratt til denne konklusjonen. Vi gjorde ikke utføre en subgruppeanalyse i henhold til prøvetakingsstedet fordi bare en enkelt studie behandlet plasma. Tilstedeværelsen av heterogenitet blant de kvalifiserte artikler og andre faktorer, blant annet i publikasjonsskjevhet og de ulike forskningsmetoder for hver artikkel, også potensielt påvirket resultatene. De betydelige hetrogeniteter i subgruppeanalyser i form av OS, RFS /DFS, og CSS kan ha blitt forårsaket av forskjeller i baseline, inkludert antall pasienter, kjønn, alder, tumorstadium, og oppfølging tid.
Konklusjoner
i sammendraget, denne meta-analyse viste at høyere Mir-155 uttrykk nivåer ble delvis assosiert med dårlig overlevelse hos pasienter med lungekreft. Imidlertid er videre studier er nødvendig for å løse spørsmål om MIR-155 kan tjene som en prognostisk biomarkør og om den kan brukes som en biomarkør for lymfeknutemetastase
Vedlegg:. PubMed søkeord
# 1 Search (karsinom, ikke-småcellet lunge [Me SH Vilkår]) eller lunge Svulster [Me SH Vilkår]
# 2 Search (ikke-småcellet lungekreft [Tittel /Abstract]) OR lungekreft [Tittel /Abstract]
# 3 Søk (((karsinom, ikke-småcellet lunge [Me SH Vilkår]) eller lunge Svulster [Me SH Vilkår])) eller ((ikke-små celle lungekreft [Tittel /Abstract]) ELLER lungekreft [Tittel /Abstract])
# 4 Søk (((((mikroRNA-155 [Tittel /Abstract]) ELLER microRNA155 [Tittel /Abstract]) ELLER miRNA155 [Tittel /Abstract]) ELLER RNA155 [Tittel /Abstract]) eller RNA-155 [Tittel /Abstract]) ELLER miRNA-155 [Tittel /Abstract]
# 5 # 3 og # 4
Hjelpemiddel Informasjon
S1 Table. Evalueringer av kvalitetene til de inkluderte studiene basert på Newcastle-Ottawa Scale
doi:. 10,1371 /journal.pone.0136889.s001 plakater (docx)
S2 Table. Kjennetegn på de inkluderte studiene
doi:. 10,1371 /journal.pone.0136889.s002 plakater (docx)
S3 Table. PRISMA 2009 Sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0136889.s003 plakater (DOC)
