Abstract
Bakgrunn
Den prognostiske verdien av HIFs i tykktarmskreft ble evaluert i et stort antall studier, men konklusjonene var mangelfulle. I mellomtiden, clinicopathologic forskjeller i HIF-1α og HIF-2α ble sjelden sammenlignet i nyere studier.
Metodikk
Identiske søkestrategier ble brukt til å søke relevante litteratur i PubMed og Web of Science databaser. De prognostiske betydninger og clinicopathological forskjeller i HIFs i CRC ble analysert.
hovedfunnene
Totalt 23studies omfatter 2984 CRC pasienter oppfylte inklusjonskriteriene. Resultatene indikerte at overuttrykte HIFs var signifikant assosiert med økt dødelighet risiko, herunder total overlevelse (OS) (HR 2,06 95% KI 1,55 til 2,74) og sykdomsfri overlevelse (HR 2,84, 95% KI 1,87 til 4,31). Subgruppeanalyse viste at både uttrykt HIF-1α og HIF-2α hadde korrelasjoner med dårligere prognose. De sammenslåtte HRS var 2,01 (95% KI: 1,55 til 2,6) og 2,07 (95% CI: 01.01 til 04.26). Videre undergruppeanalyse på HIF-1α ble utført av studiested, antall pasienter, kvalitetspoeng og cut-off verdi. Resultatene viste at HIF-1α overekspresjon var signifikant assosiert med dårlig OS, spesielt i asiatiske land (HR 2,3, 95% KI: 1,74 til 3,01), mens den ikke er i europeiske eller andre land. I tillegg ble overekspresjon av HIF-1α nært beslektet med disse clinicopathological funksjoner, inkludert Dukes «stadier (OR 0,39, 95% KI: 0,17 til 0,89), UICC stadier (OR 0,42 95% KI: 0,3 til 0,59), dybden av invasjonen (OR 0,71, 95% KI: 0,51 til 0,99), lymfeknute status (OR 0,49, 95% KI: 0,32 til 0,73) og metastase (OR 0,29, 95% KI: 0,11 til 0,81). Mens overekspresjon av HIF-2α ble bare relatert til grad av differensiering (OR 0,48, 95% KI: 0,29 til 0,81).
Konklusjoner
Denne studien viste at både HIF-1α og HIF- 2α overekspresjon var forbundet med en ugunstig prognose. HIF-1α overekspresjon syntes å være assosiert med dårligere prognose i asiatiske land. I tillegg HIF-1α og HIF-2α indikert distinkte clinicopathologic funksjoner
Citation. Chen Z, Han X, Xia W, Huang Q, Zhang Z, Ye J et al. (2013) prognostisk verdi og Clinicopathological Forskjeller av HIFs i Colorectal Cancer: Bevis fra Meta-Analysis. PLoS ONE 8 (12): e80337. doi: 10,1371 /journal.pone.0080337
Redaktør: John Souglakos, Universitetet General Hospital i Heraklion og Laboratorium for Tumor Cell Biology, School of Medicine, University of Crete, Hellas
mottatt: May 29, 2013; Godkjent: 02.10.2013; Publisert: 06.12.2013
Copyright: © 2013 Chen et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av National Natural Scientific Foundation of China (NO. 91019005 og 81272672) på, Zhejiang Provincial Program for dyrking av høy level Innovative Helse Talenter (HJ), nøkkelen disiplin i Zhejiang-provinsen Helse Bureau og tradisjonell kinesisk medisin Administration ( HJ). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
tykktarms~~POS=TRUNC kreft~~POS=HEADCOMP er den tredje vanligste kreftformen i verden, og en av de viktigste årsakene til kreft-relaterte dødsfall [1]. En økende trend i forekomsten av denne carcinoma har blitt lagt merke til i de asiatiske landene. Til tross for de siste terapeutiske fremskritt, er dens 5-års overlevelse fortsatt pessimistisk på grunn av sin gjentakelse og narkotika motstand [2]. Økende bevis tyder på at hypoksi spiller en sentral rolle i sykdomsutvikling og behandling motstand i de fleste solide tumorer, inkludert tykktarmskreft [3], [4]. Hurtig oksygenforbruk og aberrant angiogenese og tumorblodstrøm resultat i et hypoksisk miljø svulst. På grunn av den grunnleggende betydning av oksygen for metabolisme og overlevelse, har celler utviklet intrikate responsmekanismer for å svare på hypoksi. De viktigste regulatorer som medierer de primære transkripsjons svar på hypoksisk stress er hypoksi-induserbar faktorer (HIFs). Gitt at hypoksi fremmer tumorprogresjon og terapi motstand, er HIFs forventet å være anvendelige biomarkører i forbindelse med fremdrift sykdom og dårlig prognose i CRC. Økt uttrykk for HIFs har også blitt observert i et bredt spekter av menneskelige kreftcelletyper, og har vært assosiert med dårlig prognose i mange tilfeller [5], men den prognostiske verdien av HIFs for CRC pasienter er mangelfulle.
HIFs er heterodimerer som består av en induserbar a-subenhet (HIF-1α, HIF-2α eller HIF-3α), og en konstitutiv HIF-1β subenhet (også kjent som aryl-hydrokarbon-reseptor atom Translocator eller ARNT), som sammen danner den HIF- 1, HIF-2 og HIF-3 transkripsjonelle komplekser, henholdsvis. Av de tre HIF familiemedlemmer, HIF-1 og HIF-2 er den mest godt karakterisert. HIF-1α og HIF-2α er vanligvis oppdaget å måle svulst oksygennivå fordi HIF-1β subenhet er konstituerende. HIF-1α og HIF-2α har 48% aminosyre-sekvensidentitet og tilsvarende proteinstrukturer, men distinkte målgener og mekanismer for regulering. HIF-1α fortrinnsvis induserer glykolysen, mens HIF-2α regulerer gener involvert i tumorvekst, cellesyklus og å opprettholde stamcelle pluripotency [6]. Dermed kan HIF1α og HIF2α fremme sterkt avvikende, selv motstridende, resultater, noe som resulterer i forskjellige clinicopathologic funksjoner og prognose. Flere xenograft tumormodeller støtter også hypotesen om at HIF1α og HIF2α spille ulike roller i tumorprogresjon ved å regulere både felles og unike målgener [7]. Men clinicopathologic og prognostiske forskjeller i HIF1α og HIF2α i CRC ble sjelden sammenlignet i nyere studier.
Derfor har vi laget en meta-analyse fra utvalgte studier for å undersøke sammenhengen mellom HIF uttrykk og prognose for CRC pasienter. I mellomtiden har vi utført en subgruppe analyse for å vurdere rollene til HIF-1α og HIF-2α i clinicopathologic funksjoner og prognose av CRC.
Materialer og metoder
Identifisering og valgbarhet av relevante studier
Vi søkte litteratur fra PubMed, Wanfang og Web of Science databaser ved hjelp av begrepene: «HIF», «colorectal svulster», «kolorektal kreft», «tykktarmskreft» «endetarmskreft», «prognose» med alle mulige kombinasjoner . Bibliografier, oversiktsartikler og annen relevant studier ble søkt manuelt for flere kvalifiserte studier
inklusjonskriteriene for berettigelse av en studie i meta-analysen var som følger:. (1) evaluere HIF uttrykk i den menneskelige CRC vev ; (2) å vurdere forholdet mellom HIFs uttrykk med CRC clinicopathologic funksjoner eller prognose; (3) artikler skrevet på engelsk eller kinesisk; (4) tilstrekkelig informasjon tilgjengelig for å anslå hazard ratio (HR) på total overlevelse (OS) eller sykdomsfri overlevelse (DFS), eller å beregne odds ratio (OR) om clinicopathologic funksjoner. I tillegg bokstaver, anmeldelser, konferanse sammendrag og kasuistikker var ikke i omfanget av vår analyse på grunn av begrensede data. Overlappende artikler ble også ekskludert fra denne meta-analysen, bare det siste eller den mest komplette studien var involvert i analysen.
Data utvinning og forvaltning
To etterforskere (Xin han og Wenjie Xia ) anmeldt hver kvalifiserte studie selvstendig og hentet ut data fra alle publikasjonene som oppfyller inklusjonskriteriene. Kontroversielle problemer ble bedømt av den tredje etterforsker (Jinhong Xu). Følgende informasjon ble samlet inn fra hver studie: den første forfatterens navn, årstall, opprinnelsesland, antall pasienter, kjønn pasienter, HIF isoformer, kilde og fortynning av antistoff, cut-off verdi, tumor egenskaper, tilstand adjuvant terapi og overlevelsesdata.
Metodisk vurdering
Newcastle-Ottawa kvalitetsvurdering skala (NOS) ble brukt for å vurdere kvaliteten på hver studie [8]. Stillingen vurderes åtte elementer av metodikk, kategorisert i tre dimensjoner, inkludert valg, sammenlignbarhet, og utfallet. Maksimalt ett Poengsummen ble tildelt for hvert element med unntak av elementet knyttet til sammenlignbarhet som tillot tildelingen av to score. Totalt 0 og 9 skår ble henholdsvis betegnet som laveste og høyeste kvalitet, og studier med 6 poeng eller mer ble gradert som den høye kvaliteten de i skalaen. Poengene som tilbys av to forskere ble sammenlignet og en konsensus verdi for hvert element ble oppnådd.
Statistiske metoder
For den samlede analysen av virkningen av HIF uttrykk på overlevelse utfallet, timer og dens 95 % CI ble anvendt. Hvis disse statistiske variabler ble beskrevet i litteraturen, har vi slått sammen det direkte; ellers, de ble beregnet fra tilgjengelige numeriske data i artiklene i henhold til fremgangsmåtene beskrevet av Parmar [9]. I korte trekk, dersom forsøkene tilbudt dataene som log-rank test p-verdiene, antall totalt aktiviteter. Antallet avvik HIF uttrykk og antall bevart HIF uttrykk ble hentet for å tillate estimering av HR og dens 95% CI. Hvis bare Kaplan Meier grafer ble publisert, ble Kaplan-Meier-kurver leses av Engauge Digitaliserer version4.1 (https://digitizer.sourceforge.net/). Time-til-event data fra Kaplan-Meier-kurver ble trukket ut og HR og dens 95% KI ble beregnet via SPSS16.0. Odds ratio (ORS) og deres 95% CI’er ble kombinert for å vurdere sammenhengen mellom HIF uttrykk og clinicopathological faktorer, som for eksempel differensiering klasse, Dukes «etapper, dybden av invasjonen, lymfeknute status og metastasering. En observerte HR 1 innebærer dårligere overlevelse for gruppen med uttrykt /negativ HIF uttrykk. En observert OR 1 innebærer ugunstige parametere for gruppen med uttrykt /negativ HIF uttrykk. Virkningen av overexpressed /negativ HIF uttrykk på overlevelse eller clinicopathological faktorer ble ansett for å være statistisk signifikant dersom 95% CI ikke overlapper med 1. heterogenitet i mellom-studien ble vurdert av kine- torget basert Q statistisk test [10]. Og jeg
2 statistikk å kvantifisere andelen av den totale variasjonen, noe som skyldes inter-studie heterogenitet i stedet for prøvetaking feil, og måles fra 0% til 100% [11]. Høyere verdier indikerer en større grad av heterogenitet. Når studiene ble funnet å være homogen (med
P
0,10 for Q-test), de samlede ORS og HRS estimat av hver studie ble beregnet av fast-effekt-modell (den Mantel-Haenszel metode) [12]. Ellers, vi valgte tilfeldig effekt-modellen (DerSimonian og Laird metode) [13]. Vi vurderte muligheten for publikasjonsskjevhet ved visuelt å vurdere en trakt tomt for asymmetri og ved kvantitativt utføre Egger test. Publikasjonsskjevhet ble indikert når p verdien av Egger test 0,05. Meta-analyse ble utført ved hjelp av Stata versjon 12.0 programvare (Stata Corporation, Collage Station, Texas, USA). Alle P-verdiene var for en to-side test og anses statistisk signifikant når p. 0,05
Resultater
Beskrivelse av studier
Som vist i figur 1, 227 publisert plater ble identifisert fra et søk av de ovenfor nevnte databaser med søkestrategi som beskrevet ovenfor. Etter eksklusjon av studiene som var ute av omfanget av vår systematiske gjennomgangen ble totalt 23 kvalifiserte studier inkludert i den endelige meta-analyse [4], [5], [14] – [32]. Av disse 23 publikasjoner, 20 studier vurdert forholdet mellom HIF-1 uttrykk med CRC clinicopathologic funksjoner eller prognose, mens 6 studier evaluert foreningen av HIF-2 uttrykk og CRC patologiske funksjoner eller prognose. De kliniske funksjoner av disse 23 inkluderte studiene ble oppsummert i tabell 1. Disse studiene ble publisert 2003-2013, og totalt 2984 CRC pasienter ble inkludert. Utvalgsstørrelsene varierte fra 30 til 731 pasienter (gjennomsnitts 130). 14 av disse studiene rekrutterte mindre enn 100 pasienter og 9 studiene inkluderte mer enn 100 pasienter. 6 av disse studiene evaluert pasienter fra Kina, fem fra Japan, tre fra England, andre fra USA, Korea, Finland, Tyskland, Austrialia, Holand og Hellas. 19 av disse studiene fikk 6 poeng eller mer i metodevurdering, noe som betydde at de hadde høye kvaliteter.
Effekt av HIFs uttrykk på total overlevelse og sykdomsfri overlevelse av tykktarmskreft
den meta-analyse ble utført på 15 studier som vurderer sammenslutning av HIFs uttrykk med OS. Den sammenslåtte HR var 2,06 (95% KI 1,55 til 2,74, jeg
2 69,1%) (figur 2A). Ni studier som evaluerte korrelasjonen av HIFs uttrykk med DFS var alle om HIF-1α. Den sammenslåtte HR var 2,84 (95% KI 1,87 til 4,31, jeg
2 41%) (figur 2B). Det foreslås at overexpressed HIF var signifikant assosiert med økt dødelighet risiko. I tillegg ble følsom analyse utført. Vi fjernet en studie om gangen og evalueres resten, samlet HR av HIFs overekspresjon på OS varierte fra 1,98 (95% KI: 1,5 til 2,61) til 2,28 (95% KI: 1,74 til 2,98) (tabell 2), og kombinert HR av HIFs overekspresjon på DFS varierte fra 2,34 (95% KI: 1,68 til 3,26) til 3,22 (95% KI: 2,08 til 4,99) (Tabell 3). Vi har også utført subgruppeanalyse om sammenslutning av HIFs uttrykk med OS ved HIF isoformer, viste resultatene at både HIF-1α og HIF-2α var assosiert med dårligere prognose. Den sammenslåtte HR var 2,01 (95% KI: 1,55 til 2,6, jeg
2 33,1%) og 2,07 (95% CI: 01.01 til 04.26, jeg
2 86,1%) henholdsvis (figur 2A). Undergruppeanalyse om sammenslutning av ulike subcellulære lokalisering av HIFs uttrykk med OS ble utført, og resultatene viste at korrelasjonen ikke ble endret uansett hvor HIF ligger i (kjernen eller cytoplasma). Den sammenslåtte HR var 2,456 (95% KI: 1,694 til 3,561, jeg
2 49,2%) og 2,049 (95% KI: 1,519 til 2,764, jeg
2 0%). Henholdsvis (figur 3)
A. HRS med tilsvarende 95% CI’er av HIFs uttrykk med OS. B. HRS med tilsvarende 95% CI’er av HIFs uttrykk med DFS. HR en implisitt lavere overlevelse for gruppen med økt HIFs /negativ uttrykk og overexpressed HIFs var betydelig med dårligere prognose av CRC pasienter
Videre ytterligere undergruppe. analyse på HIF-1α ble utført av studiested, antall pasienter, antistoff fortynning, cut-off verdi. Subgruppe analyse indikerte en signifikant sammenheng mellom HIF-1α overekspresjon og OS ble utstilt i asiatiske land (HR 2,3, 95% KI: 1,74 til 3,01, jeg
2 0%). Andre faktorer som omfatter antall pasienter, gjorde antistoff fortynning og cut-off verdi ikke endre vesentlig OS av overexpressed HIF-1α (tabell 4).
Korrelasjonen av HIFs uttrykk med clinicopathological parametre
den meta-analyse ble også vurdert sammenhengen mellom HIF-1α uttrykk og clinicopathological karakteristikker av CRC. Som vist i tabell 5, ble overekspresjon av HIF-1α signifikant assosiert med Dukes «etapper (OR 0,39, 95% KI: 0,17 til 0,89), UICC stadier (OR 0,42 95% KI: 0,3 til 0,59), dybden av invasjonen (OR 0,71, 95% KI: 0,51 til 0,99), lymfeknute status (OR 0,49, 95% KI: 0,32 til 0,73) og metastase (OR 0,29, 95% KI: 0,11 til 0,81). Videre var det ingen signifikant sammenheng mellom HIF-1α ekspresjon med grad av differensiering. Den sammenslåtte OR var 0,97 (95% KI: 0,67 til 1,39). (Figur 4).
A. ORS med tilsvarende 95% CI’er av HIF-1α uttrykk med Dukes «etapper. OR 1 antydet at ugunstige parametere for gruppen med økt HIF-1α uttrykk /negativ. Overexpressed HIF-1α ble forbundet med avansert Dukes «stadium av CRC. B. ORS med tilsvarende 95% CI’er av HIF-1α overekspresjon med UICC scenen. OR 1 antydet at ugunstige parametere for gruppen med økt HIF-1α uttrykk /negativ og HIF-1α overekspresjon var assosiert med avansert stadium av CRC. C. ORS med tilsvarende 95% CI’er av HIF-1α overekspresjon med dybde på invasjon. D. ORS med tilsvarende 95% CI’er av HIF-1α overekspresjon med lymfeknute metastaser.
I tillegg vurderte vi sammenhengen mellom HIF-2α overekspresjon med clinicopathological karakteristikker av CRC. Resultatet viste at overekspresjon av HIF-2α var signifikant assosiert med grad av differensiering (OR 0,48, 95% KI: 0,29 til 0,81). Det var ingen signifikant sammenheng mellom HIF-2α uttrykk med Dukes «etapper, dybde av invasjon og lymfeknute status. Den sammenslåtte OR var 0,91 (95% KI: 0,20 til 4,17), 0,38 (95% KI: 0,04 til 3,80), og 0,95 (95% KI: 0,428 til 2,16)., (Tabell 5)
publikasjonsskjevhet
Egger test indikerte at det var ingen tegn på betydelig publikasjonsskjevhet etter vurdering trakten plottet (figur S1-S3) for de inkluderte studiene i vår meta-analyse.
Diskusjoner
Hypoksi har blitt anerkjent som et fellestrekk ved solide svulster og en negativ prognostisk faktor for behandlingsrespons og overlevelse av kreftpasienter. I 1993 Höckel rapportert at livmorhalsen kreftpasienter med hypoksiske tumorer (median pO
2 10 mmHg) hadde en betydelig lavere samlet og tilbakefall overlevelse [33]. Siden den gang har hypoksi blitt funnet å indikere en meget aggressiv sykdom fenotype assosiert med dårlig prognose i mange kreftformer, inkludert hjerne, bryst, prostata, bukspyttkjertel, livmorhals, blære og eggstokk [34] – [37]. HIFs er de beste karakteriserte markører formidling transkripsjons svar på hypoksisk stress og forventes å være ugunstige prognostiske indikatorer. Hypoksi og følgelig HIF aktivering er å anse som en viktig stimulans av CRC angiogenese. HIF binder seg til HRE i VEGF-promoter-regionen, noe som fører til opp- regulering av VEGF transkripsjon og dannelse av nye blodkar [38]. Overraskende, både HIF-1 og HIF-2 kan fungere som tumor suppressors i visse kreft [39]. Mange studier ble også utført for å vurdere den prognostiske verdien av HIF for CRC pasienter, men konklusjonene var også mangelfulle. På den annen side, HIF-1 og HIF-2 har forskjellige målgener, men få studier sammenlignet clinicopathologic og prognostiske forskjeller mellom HIF-1 og HIF-2.
Denne meta-analyse forsøkte å undersøke sammenhengen mellom HIFs uttrykk og prognosen for CRC pasienter, og vurdere rollene til HIF-1α og HIF-2α i clinicopathologic funksjoner. Vår analyse kombinert resultatene av 23 studier som omfatter 2984 CRC pasienter, noe som indikerer at overuttrykt HIF var signifikant assosiert med økt dødelighet risiko, herunder OS (2,06 95% KI 1,55 til 2,74; Z = 4,95; P = 0.000) og DFS (2,84, , 95% KI 1,87 til 4,31; Z = 4,92; P = 0.000). I tillegg er resultatene av følsomhetsanalyse viste at foreningen ikke ble endret etter fjerning av en hvilken som helst undersøkelse. Subgruppeanalyse viste at både overuttrykt HIF-1a og HIF-2α var assosiert med dårligere prognose i CRC. På grunnlag av forskjellige HIF isoformer, ble ytterligere undergruppe analyse utført ved studium plassering, antall pasienter, antistoff-fortynning, cut-off-verdi. HIF-1α overekspresjon var signifikant assosiert med dårlig OS i asiatiske land (HR 2,3, 95% KI: 1,74 til 3,01, Z = 5,76, P = 0.000), mens den ikke er i europeiske eller andre land. Det indikerte at HIF-1α overekspresjon syntes å være assosiert med sykdom fremgang og ugunstig prognose i asiatiske CRC pasienter. Andre faktorer endret ikke signifikant OS av overexpressed HIF-1α. I tillegg ble det observert signifikante sammenhenger mellom HIF-1α overekspresjon med clinicopathological funksjoner, inkludert Dukes «etapper, UICC stadier, dybden av invasjonen, lymfeknute status og metastasering. Våre resultater enig med tidligere studie som HIF-1α uttrykk hadde en signifikant invers korrelasjon i T1 og T2 CRC. På den annen side ble overekspresjon av HIF-2α signifikant relatert til grad av differensiering. Dermed HIF-1 og HIF-2 viser distinkte clinicopathologic funksjoner.
I denne meta-analysen, vi hadde jobbet med svært signifikant heterogenitet blant de 23 studiene. Selv om vi brukte tilfeldige effekter modeller for å analysere dataene, det gjorde ikke identifisere kilden til heterogenitet. Derfor utførte vi stratifisert analyse Ifølge studien beliggenhet, antall pasienter, cut-off verdi. Når ble utført analysen på OS uten hensyn til andre faktorer, ble heterogenitet oppdaget (jeg
2 69,1% P = 0.000). Mens når de inkluderte studiene ble klassifisert i tre grupper etter evalueringskriterium (prosent, farging og prosentandel pluss flekker), ble heterogenitet ikke oppdaget (jeg
2 0% P = 0,621, jeg
2 0% P = 0,624, jeg
2 0% P = 0,727). Derfor kan heterogeniteten i denne undersøkelsen forklares ved evaluering standarder. I mellomtiden var det noen begrensninger i denne meta-analysen. Først studien inkludert i vår meta-analysen ble begrenset kun til artikler publisert på engelsk eller kinesisk, som trolig gitt ytterligere skjevhet. For det andre kan HRS beregnet fra data eller hentet fra overlevelseskurver være mindre pålitelig enn direkte analyse av varians. Tredje, utvalgsstørrelsen i europeiske studier var ikke stor nok, slik at forskjellen i HIF-1expression på overlevelse var ikke signifikant.
I sammendraget, vi viste at både uttrykt HIF-1α og HIF-2α var signifikant assosiert med dårligere prognose i CRC. Subgruppe analyse indikerte at HIF-1α overekspresjon var assosiert med fremgang sykdom og ugunstig prognose i asiatiske CRC pasienter. Det ble ikke observert signifikante korrelasjoner mellom HIF-1α overekspresjon med Dukes «etapper, UICC stadier, dybden av invasjonen, lymfeknute status og metastasering, men det var ingen signifikant sammenheng mellom overexpressed HIF-1α med grad av differensiering. Mens uttrykt HIF-2α ble bare forbundet med differensiering. Store, veldesignede prospektive studier er nødvendig for å undersøke nøyaktig prognostisk betydning og clinicopathologic forskjeller i HIFs uttrykk.
Hjelpemiddel Informasjon
Figur S1.
Egger publikasjon skjevhet flekk ikke viste noen publikasjonsskjevhet for studier om overuttrykt HIF-1α og total overlevelse (OS) i en meta-analyse: forholdet mellom effekten størrelsen av individuelle studier (HR, vertikal akse) og presisjonen av studien estimat (standard feil, horisontal akse)
doi:. 10,1371 /journal.pone.0080337.s001 plakater (TIF)
Figur S2.
Egger sin publikasjonsskjevhet tomten viste ingen publikasjonsskjevhet for studier om overexpressed HIF-1α og sykdomsfri overlevelse (DFS) i meta-analysen
doi:. 10,1371 /journal.pone.0080337.s002 plakater (TIF )
Figur S3.
Egger sin publikasjonsskjevhet tomten viste ingen publikasjonsskjevhet for studier om overexpressed HIF-2α og total overlevelse (OS) i meta-analysen
doi:. 10,1371 /journal.pone.0080337.s003 plakater (TIF)
Sjekkliste S1.
PRISMA Sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0080337.s004 plakater (DOC)
